| 研究課題/領域番号 |
24390063
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
矢部 千尋 (西村千尋) 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70150571)
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| 研究分担者 |
岩田 和実 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60305571)
松本 みさき 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80533926)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2016-03-31
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| キーワード | 糖尿病 / 腎臓 / 活性酸素種 / 酸化ストレス / 細胞老化 / NADPH オキシダーゼ |
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| 研究実績の概要 |
高血糖による活性酸素種（ROS）産生の亢進は糖尿病性腎症の発症・進展に寄与することが知られている．生体内 ROS の主要産生源であるNADPH オキシダーゼの触媒サブユニットには複数の分子種が存在し，NOX1は他の分子種に比し発現レベルは低いものの刺激を受けると誘導される特徴がある．特に慢性腎臓病の発症・進展に関わるアンギオテンシンII によりNOX1 が誘導されることから，NOX1 が糖尿病性腎症に関与しているのではないかと考え Nox1 遺伝子欠損マウス（KO）を用いて検討した．
ストレプトゾトシンを2回投与により１型糖尿病モデルを作製し，3週後にWT群の腎臓皮質におけるNOX1 mRNAの有意な発現増加を認めた．組織学的解析ではWT群の腎臓で認められる糸球体体積およびメサンギウム領域の拡大はKOで有意に抑制されていた．
一方，酸化ストレスの指標である組織 8-OHdG とチオバルビツール酸反応物（TBARS）はWT群で顕著に増加していたが KOでは有意に抑制されていた．WTの腎組織では protein kinase C (PKC)-α と β の膜移行と酵素活性の増加が認められ，下流の p38 MAPK のリン酸化も亢進していたが，KO の腎組織ではいずれも有意に抑えられていた．p38-MAPK のリン酸化亢進に伴いサイクリン依存性キナーゼ阻害因子 p27Kip1 の発現増加が認められたが，KO群では有意に抑制されていた．さらに細胞老化の指標となる DNA 損傷マーカー γ-H2AX および βガラクトシダーゼ陽性細胞の増加は KO 群で有意に抑制されていた．
以上の結果より, NOX1由来の ROS が高血糖下において PKC を介してp38/p27 Kip1 シグナル伝達経路を活性化し，糸球体肥大とメサンギウム領域の拡大を伴う細胞老化を促進する可能性が示された．
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| 現在までの達成度 (段落) |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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