細胞の増殖分化に関与するＴＲＩＭ型ユビキチンリガーゼの網羅的解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390065
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 畠山 鎮次 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70294973)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ユビキチン / 細胞増殖 / 細胞分化 / 転写 / がん

研究実績の概要

近年、癌化制御におけるTRIMファミリーユビキチンリガーゼ群の重要性が明らかとなっている。特に細胞の増殖及び分化過程で重要な核内受容体（転写因子）の制御に、TRIMファミリーユビキチンリガーゼが関与していることが示唆されている。実際、乳癌や前立腺癌などはホルモン依存性に増殖し、ある種のホルモンは核内受容体（転写因子）と相互作用することで多様な遺伝子発現を促すことが知られている。本申請においては、プロテオミクス的手法（質量分析計）により、核内受容体のユビキチン化に関与するTRIM型ユビキチンリガーゼを網羅的に解析することで、癌化の機序を解明し、癌の悪性度や早期診断等への応用に向けた検討（バイオマーカー検索）を行った。
TRIM29が前立腺組織におけるバイオマーカーとして役立つ可能性を見出した。正常な前立腺は、腺細胞及び基底細胞から構成されており、基底細胞が腺細胞の周囲に存在する。臨床的に、基底細胞は前立腺がんにおいて、消失することが知られている。我々は正常前立腺組織の基底細胞にTRIM29が特異的に発現していることを発見した。そして、抗TRIM29抗体を使用した免疫組織化学染色により、前立腺がん組織においてTRIM29陽性基底細胞が消失（減少）していることが明らかとなり、TRIM29が前立腺がんの診断マーカーとして有用であることが判明した。
また、脂肪細胞において、TRIM23が核内転写因子であるPPARの活性を制御することを見出した。TRIM23はPPARタンパク質発現量を調節することで、PPARが関与する脂肪細胞分化に影響をもたらせた。これらの結果は、高脂血症や糖尿病の病態生理を理解する上で臨床的に重要な知見と思われ、今後疾患バイオマーカーや治療シーズとして貢献することが期待できる。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular role of RNF43 in canonical and noncanonical Wnt signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsukiyama, T., Fukui, A., Terai, S., Fujioka, Y., Shinada, K., Takahashi, H., Yamaguchi, T.P., Ohba, Y., Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: MCB.00159-15
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The inflammatory cytokine IL-1b is involved in bladder remodeling after bladder outlet obstruction in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno, Y., Mitsui, T., Kitta, T., Moriya, K., Tsukiyama, T., Hatakeyama, S. and Nonomura, K.
  • 雑誌名: Neurouro. Urodyn. 巻: 未定 ページ: 未定
  • DOI: 10.1002/nau.22721
  • 査読あり
• [雑誌論文] MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, H., Takigawa, I., Watanabe, M., Anwar, D., Shibata, M., Tomomori-Sato, C., Sato, S., Ranjan, A., Seidel, C.W., Tsukiyama, T., Mizushima, W., Hayashi, M., Ohkawa, Y., Conaway, J.W., Conaway, R.C. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 5 ページ: 5941-5941
  • DOI: 10.1038/ncomms6941
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The TRIM-FLMN protein TRIM45 directly interacts with RACK1 and negatively regulates PKC-mediated signaling pathway (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato,T., Takahashi, H., Hatakeyama, S., Iguchi, A. and Ariga, T.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 34 ページ: 1280-1291
  • DOI: 10.1038/onc.2014.68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidative stress regulates IL-4 gene expression in mast cells through the reduction of histone deacetylase (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakamaru, Y., Takagi, D., Homma, A., Hatakeyama, S., Fukuda, S.
  • 雑誌名: Otolaryngol. Head Neck Surg. 巻: 152 ページ: 48-52
  • DOI: 10.1177/0194599814559189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Siglec-15 is a potential therapeutic target for postmenopausal osteoporosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda, Y., Takahata, M., Mikuni, S., Shimizu, T., Hamano, H., Angata, T., Hatakeyama, S., Kinjo, M. and Iwasaki, N.
  • 雑誌名: Bone 巻: 71 ページ: 217-226
  • DOI: 10.1016/j.bone.2014.10.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathology of frontotemporal dementia with limb girdle muscular dystrophy caused by DNAJB6 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabe, I., Tanino, M., Yaguchi, H., Takiyama, A., Cai, H., Kanno, H., Takahashi, I., Hayashi, Y., Watanabe, M., Takahashi, H., Hatakeyama, S., Tanaka, S. and Sasaki, H.
  • 雑誌名: Clin. Neurol. Neurosur. 巻: 127 ページ: 10-12
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2014.09.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM29 suppresses TWIST1 and invasive breast cancer behavior (2014)
  • 著者名/発表者名: Ai, L., Kim, W.J., Alpay, M., Tang, M., Pardo, C.E., Hatakeyama, S., May, W.S., Kladde, M.P., Heldermon, C.D., Siegel, E.M. and Brown, K.D.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 4875-4887
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-13-3579
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRIM29 as a novel prostate basal cell marker for diagnosis of prostate cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanno, Y., Watanabe, M., Kimura, T., Nonomura, K., Tanaka, S. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Acta Histochem. 巻: 116 ページ: 708-712
  • DOI: 10.1016/j.acthis.2013.12.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] メディエーター複合体による転写伸長制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, Delnur Anwar, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, Amol Ranjan, Chris W Seidel, 築山忠維, 林正康、大川恭行, Joan W Conaway, Ronald C Conaway, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-28
• [学会発表] Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, Anwar Delnur, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, Ranjan Amol, Seidel Chris, 築山忠維, 林正康, 大川恭行, Conaway Joan, Conaway Ronald, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] TRIMタンパク質による脂肪細胞分化制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡部昌, 髙橋秀尚, 畠山鎮次
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] TRIM29はヒストンH2AXのリン酸化を介してDNA二本鎖切断修復を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 桝田安志, 髙橋秀尚, Conaway Ronald C., Conaway Joan W., 畠山鎮次
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Tripartite motif protein39(TRIM39)の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鈴木正宣，渡部昌，中丸裕爾，福田諭，畠山鎮次
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20