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2014 年度 実績報告書

自然免疫応答を制御するヘムーBach遺伝子ネットワークの解明

研究課題

研究課題/領域番号 24390066
研究機関東北大学

研究代表者

五十嵐 和彦  東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00250738)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードヘム / 免疫 / Bリンパ球 / マクロファージ / 転写因子
研究実績の概要

本研究では、「補欠分子族ヘムが転写因子Bach1およびBach2のシグナル分子(リガンド)として自然免疫を制御する」ことを明らかにすることを目標とした。具体的には、Bach2はヘム受容体であり、そのノックアウトマウスでは重篤なマクロファージ機能異常が生じるという独自の知見に着目し、自然免疫系におけるBach2(および関連因子Bach1)の下流標的遺伝子ネットワークと、ヘムによる遺伝子発現制御を解明することを目指した。まず、組み換えヘモペキシン発現精製系を開発し、細胞外分泌シグナルなどを工夫することで効率良く高純度組み換えヘモペキシンを生成するプロトコールを確定した。さらに、これを用いたヘム-ヘモペキシン複合体の調整法を確立した。このヘム-ヘモペキシン複合体を用いて、細胞外ヘムがヘモペキシン複合体としてエンドソーム依存的に取り込まれ、遊離したヘムが転写因子Bach1を不活性化することで下流遺伝子の発現を誘導するという一連の情報伝達経路を証明することができた(BBA, 2014)。また、組織マクロファージ分化とBach1やBach2の関係についても大きな進展があった。国際共同研究を実施することで、ヘム-Bach1経路が組織マクロファージ(赤脾髄マクロファージおよび骨髄マクロファージ)の分化を制御することを証明することができた(Cell, 2014)。一方、Bach2は肺胞マクロファージの機能調節に必須であることを発見した(J. Exp. Med., 2013)。Bach2ノックアウトマウスは、ほぼ正常に産まれてくるものの、生後数ヶ月から呼吸不全を来たし、半年程度で死に始める。この短命の主な原因は肺胞サーファクタントの異常蓄積にあること、肺胞マクロファージが十分な機能を発揮できず、サーファクタントの恒常性を維持できなくなることを見いだした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 2件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Bach1 deficiency and accompanying overexpression of heme oxygenase-1 do not influence aging or tumorigenesis in mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Ota K, Brydun A, Itoh-Nakadai A, Sun J, and Igarashi K
    • 雑誌名

      Oxid. Med. Cell. Longev.

      巻: 2014 ページ: 757901

    • DOI

      10.1155/2014/757901.

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Hemopexin-dependent heme uptake via endocytosis regulates the Bach1 transcription repressor and heme oxygenase gene activation.2014

    • 著者名/発表者名
      Hada H, Shiraki T, Watanabe-Matsui M, and Igarashi K
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Acta.

      巻: 1840 ページ: 2351-2360

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2014.02.029.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Heme-Mediated SPI-C Induction Promotes Monocyte Differentiation into Iron-Recycling Macrophages.2014

    • 著者名/発表者名
      Haldar M, Kohyama M, So A Y, Kc W, Wu X, Briseno C G, Satpathy A T, Kretzer N M, Arase H, Rajasekaran N S, Wang L, Egawa T, Igarashi K, Baltimore D, Murphy T L, and Murphy K M
    • 雑誌名

      Cell

      巻: 156 ページ: 1223-1234

    • DOI

      10.1016/j.cell.2014.01.069.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Wearing red for signaling: the heme-Bach axis in heme metabolism, oxidative stress response and iron immunology.2014

    • 著者名/発表者名
      Igarashi K, and Watanabe-Matsui M.
    • 雑誌名

      Tohoku J. Exp. Med.

      巻: 232 ページ: 229-253

    • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
  • [学会発表] Roles of Bach2 in the development of alveolar macrophage.2015

    • 著者名/発表者名
      R. Shibuya, K. Igarashi
    • 学会等名
      Keystone Symposia meeting on Dendritic Cells and Macrophages Reunitd
    • 発表場所
      Fairmont The Queen Elizabeth (カナダ、モントリオール)
    • 年月日
      2015-03-08 – 2015-03-13
  • [学会発表] Local synthesis of S-adenosylmethionine for local consumption: how metabolism is coupled with epigenomic regulation.2015

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiko Igarashi
    • 学会等名
      5th Meeting of the Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
    • 発表場所
      Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research (インド、バンガロール)
    • 年月日
      2015-01-15 – 2015-01-18
    • 招待講演
  • [学会発表] Roles of Bach2 in the function and development of alveolar macrophages and pulmonary homeostasis.2014

    • 著者名/発表者名
      SHIBUYA Risa, IGARASHI Kazuhiko
    • 学会等名
      第43回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-12-10 – 2014-12-12
  • [学会発表] The transcription repressor Bach2 collaborates with EBF1 to promote B cell development by curbing myeloid program.2014

    • 著者名/発表者名
      Ari Itoh-Nakadai, Yuki Sato, Kazuhiko Igarashi
    • 学会等名
      第43回日本免疫学会学術集会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-12-10 – 2014-12-12
  • [学会発表] The heme-Bach1 pathway regulates the adaptive erythropoiesis under iron deficiency.2014

    • 著者名/発表者名
      五十嵐和彦
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [学会発表] ヘムによる天然変性タンパク質Bach2の制御 Heme regulates intrinsically disorder protein Bach22014

    • 著者名/発表者名
      Miki Watanabe-Matsui, Kazutaka Murayama, Toshitaka Matsui, Masao Ikeda-Saito, Kazuhiko Igarashi
    • 学会等名
      第87回日本生化学会大会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都府京都市)
    • 年月日
      2014-10-15 – 2014-10-18
  • [学会発表] ヘムーBach1経路による遺伝子発現調節と鉄欠乏への適応2014

    • 著者名/発表者名
      五十嵐和彦
    • 学会等名
      第38回日本鉄バイオサイエンス学会学術集会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
    • 年月日
      2014-09-06 – 2014-09-07
    • 招待講演
  • [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ

    • URL

      http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/

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公開日: 2016-06-01  

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