イノシトールリン脂質の分子種と生理機能に関する研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390067
• 研究機関: 秋田大学
• 研究代表者: 佐々木 純子 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30333371)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / イノシトールリン脂質

研究実績の概要

本研究では、細胞内セカンドメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール-３,４,５-三リン酸（ＰＩＰ３）を、アシル基の観点から細分してとらえ、多種類であることを明示する。そのために、脂肪酸組成を含めたＰＩＰ３の解析技術を開発する。そしてＰＩＰ３代謝酵素欠損マウスやアシル基転移酵素欠損マウスを利用して、ＰＩＰ３分子種の動態変化と細胞機能変化とを包括して解析する。
本年度は、①ＰＴＥＮとＳＨＩＰ1のリコンビナントタンパク質を用いた脱リン酸化活性測定と②下流分子の同定を行った。①従来の方法では、複数のＰＩＰ３分子種を同一の試験管内で解析することはできない。そこで本研究部門で開発したＰＩＰｓ測定法を用いて、基質である複数のＰＩＰ３分子種の分解と反応生成物である複数のＰＩＰ２分子種の産生を同時に検出できる新たな測定系を構築した。この測定系を用いてＰＴＥＮとＳＨＩＰ1の脱リン酸化活性測定を行ったところ、ある条件下において両者は異なる活性を示すことを見出した。②ＰＴＥＮとＳＨＩＰ1の下流分子を特定するため、各々の欠損マウスの腹腔より細胞を調製し、ＰＨドメインを有する分子の活性化について解析した。その結果、ＰＴＥＮ欠損細胞とＳＨＩＰ1欠損細胞では異なる分子が活性化されることを見出した。ＰＴＥＮやＳＨＩＰ1を薬剤誘導性に過剰発現する細胞ではこれらの分子の活性化が減少すること、さらに、ＰＴＥＮやＳＨＩＰ1と下流分子とのダブルミュータントマウスは、ＰＴＥＮやＳＨＩＰ1単独欠損マウスの表現型を回復させることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] INPP4B is a PtdIns(3,4,5)P3 phosphatase that can act as a tumor suppressor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kofuji S, Kimura H, Nakanishi H, Nanjo H, Takasuga S, Liu H, Eguchi S, Nakamura R, Itoh R, Ueno N, Asanuma K, Huang M, Koizumi A, Habuchi T, Yamazaki M, Suzuki A, Sasaki J, Sasaki T.
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: in press
• [雑誌論文] In vivo role of INPP4B in tumor and metastasis suppression through regulation of PI3K/AKT signaling at endosomes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chew CL, Lunardi A, Gulluni F, Ruan DT, Chen M, Salmena L, Nishino M, Papa A, Ng C, Fung J, Clohessy JG, Sasaki J, Sasaki T, Bronson RT, Hirsch E, Pandolfi PP
  • 雑誌名: Cancer Discovery 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: in press
• [雑誌論文] Loss of INPP4B causes a DNA repair defect through loss of BRCA1, ATM and ATR and can be targeted with PARP inhibitor treatment. Oncotarget. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ip LR, Poulogiannis G, Viciano FC, Sasaki J, Kofuji S, Spanswick VJ, Hochhauser D, Hartley JA, Sasaki T, Gewinner CA.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: in press ページ: 印刷中
  • DOI: in press
• [雑誌論文] Dachsous-Dependent Asymmetric Localization of Spiny-Legs Determines Planar Cell Polarity Orientation in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ayukawa T., Akiyama M., Mummery-Widmer JL., Stoeger T., Sasaki J., Knoblich JA., Senoo H., Sasaki T., Yamazaki M.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 8 ページ: 610-621
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.06.009.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphatidic acid (PA)-preferring phospholipase A1 regulates mitochondrial dynamics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Kashiwagi Y, Arimitsu N, Kogure T, Edo A, Maruyama T, Nakao K, Nakanishi H, Kinoshita M, Frohman MA, Yamamoto A, Tani K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 ページ: 11497-11511
  • DOI: 10.1074/jbc.M113.531921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Very-long-chain polyunsaturated fatty acids accumulate in phosphatidylcholine of fibroblasts from patients with Zellweger syndrome and acyl-CoA oxidase1 deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Honsho M, Nakanishi H, Taguchi R, Fujiki Y.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 巻: 1841 ページ: 610-619
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2014.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] リピドミクスの分析技術と将来展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中西広樹
  • 雑誌名: オレオサイエンス誌 巻: 8 ページ: 321-327
  • DOI: none
• [学会発表] The class III PI3K and phosphatidylinositol 3-phosphate ensure structural and functional integrity of cardiomyocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Kimura, Satoshi Eguchi, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki
  • 学会等名: the 120th Annual Meeting of The Japanese Association of Anatomists, the 92nd Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
  • 発表場所: 兵庫
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
• [学会発表] The novel mechanism of tumor suppression by INPP4B (2015)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki, Satoshi Kofuji, Takahiro Kimura, Shunsuke Takasuga, Hiroki Nakanishi, Takehiko Sasaki
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
• [備考]
  • URL: http://www.med.akita-u.ac.jp/~bisei/