研究課題
HBO1はDNA複製開始時においてpre-replicative complex (pre-RC)を促進するヒストンアセチルトランスフェラーゼ(HAT)である。Pre-RC形成過程においてCDT1依存的に複製起点周辺のヒストンをアセチル化することによりクロマチン構造の可塑性を増し、MCMヘリケース複合体のローディングを促進していることが報告されている。このHBO1は放射線照射後にATM/ATRによりリン酸化を受けることが示唆されている。我々は紫外線(UV)によるDNA損傷後にもHBO1がATM/ATR依存的にリン酸化を受けることを明らかにした。リン酸化されたHBO1はCUL4/DDB2ユビキチンライゲースによりユビキチン化されproteasomeにより分解される。この分解はUVにより損傷を受けた細胞がG1期に止まりDNA修復を完了するために必要であり、リン酸化されないHBO1変異体を発現させた細胞ではヒストンH3リジン14のアセチル化が減少せず、DNA損傷後のS期への進行が検出され、それと共にアポトーシスする細胞が顕著に増加した。この結果よりATM/ATR依存的HBO1リン酸化はCUL4/DDB2によるHBO1分解を促すことによりDNA複製開始を抑制し、細胞周期停止を行うための新規機構であると考えられる。
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Mol Cell Biol.
巻: 36 ページ: 394-406
10.1128/MCB.00809-15
