細胞膜糖脂質とリガンド分子との相互作用により生成されるシグナルの分子機構

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390078
• 研究機関: 中部大学
• 研究代表者: 古川 鋼一 中部大学, 生命健康科学部, 教授 (80211530)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: スフィンゴ糖脂質 / ミクロドメイン / シグナル / 細胞膜 / 複合体

研究実績の概要

本研究では、癌細胞等の膜表面に発現する糖脂質が近傍の膜分子と相互作用することで生成されるシグナルの分子機構を解析して、糖脂質糖鎖のシグナルと細胞形質制御における意義を明らかにする。よって、細胞膜ミクロドメインを標的にした癌細胞の制御の治療戦略構築のための基盤情報を得ることである。
そのために、Enzyme-mediated activation of radical sources (EMARS) ／質量分析によって癌関連糖脂質に会合する膜分子の同定と機能解析を種々の細胞系で行った。メラノーマ細胞にGD3を標的とするEMARSを実施して、neogeninを同定し、その細胞質ドメイン（Ne-ICD）が種々の遺伝子の転写促進に働くことが示唆された。これらの結果から、GD3発現がガンマセクレターゼ活性をミクロドメインで増強して、NeICDの発現亢進と転写因子としての機能促進に働くことが明らかになった。
また、ヒトグリオーマにおいては、 GD2に会合するEphA2の同定、小細胞肺癌細胞においては、GD2に会合するグルタミントランスポーター、ESCT2を同定し、GD2とのミクロドメインへの共局在を明らかにした。さらにマウスグリオーマにおいては、GD3に会合するPDGF受容体alpha を同定し、さらにYesとの３者複合体形成の可能性が示された。この複合体がpaxillinを活性化して、グリオーマの浸潤性増強に働くことが示唆された。
京都大学の鈴木博士との共同研究により、GM1など同種のガングリオシド糖脂質がホモダイマーを形成し易いことが、１分子イメージングで示され、脂質ラフトの糖鎖特異的なheterogeneity と、その構築上の最小単位のスケールが示唆された。この結果は、糖鎖の差異によって、ミクロドメインの構成が異なることを示唆しており、その直接的な解明が待たれる。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] b-series gangliosides regulate leptin secretion from adipocytes in lipid rafts (2015)
  • 著者名/発表者名: Ji S, Ohkawa Y, Tokizane K, Ohmi Y, Banno R, Furukawa K, Kiyama H, Furukawa K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 459 ページ: 189-195
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.143.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired O-linked N-acetylglucosaminylation in the endoplasmic reticulum by mutated EGF domain-specific O-linked N-acetylglucosamine transferase found in Adams-Oliver syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Sawaguchi S, Kawai T, Nadano D, Matsuda T, Yagi H, Kato K, Furukawa K, Okajima T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 2137-2149
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.598821.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances invasiveness via Yes activation by forming a complex of GD3/PDGFRα/Yes in gliomas (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y, Momota H, Kato A, Hashimoto N, Tsuda Y, Kotani N, Honke K, Suzumura A, Furukawa K, Ohmi Y, Natsume A, Wakabayashi T and Furukawa K: Ganglioside GD3 enhances invasiveness via Yes activation by forming a complex of GD3/PDGFRα/Yes in gliomas.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 16043-16058
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.635755.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Deficiency in the Lipid Exporter ABCA1 Impairs Retrograde Sterol Movement and Disrupts Sterol Sensing at the Endoplasmic Reticulum (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Iwamoto N, Rogers MA, Abe-Dohmae S, Fujimoto T, Chang CC, Ishigami M, Kishimoto T, Kobayashi T, Ueda K, Furukawa K, Chang TY, Yokoyama S.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 23464-23477
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.662668.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 糖脂質糖鎖によるシグナルの制御のメカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一、大川祐樹、大海雄介、橋本登、古川圭子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-04
  • 招待講演
• [学会発表] Functional analysis of GD2associated molecules identified by EMARS in lung cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobutosi Esaki, Yuki Ohkawa, Yusuke Tuda,Kei Kaneko, Yusuke Ohmi, Noboru Hashimoto, Norihiro Kotani, Koichi Honke, Keiko Furukawa,.Koichi Furukawa
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（神戸市）
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] 癌関連連鎖との協同作用により癌形質を発現んする分子群の同定と作用機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古川鋼一,大川祐樹、橋本登、金子慶、小谷典弘、本家孝一、大海雄介、古川圭子
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ガングリオシドGD3の発現はグリオーマの発生・進展を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 大川祐樹、百田洋介、加藤 彰、橋本登、津田雄介、江崎寛季、古川圭子、大海雄介、夏目敦至、若林俊彦、古川鋼一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] ガングリオシドGD３とGD2はEphA2と関連することでヒトグリオブラストーマ細胞の悪性形質に寄与する (2015)
  • 著者名/発表者名: 津田雄介, 大川祐樹、橋本登、岩沢太司、古谷典弘、本家孝一、岡島徹也、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] ヒトmelanoma細胞におけるNeogenin細胞内ドメイン（NelCD）標的遺伝子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子 慶、大川祐樹、橋本 登、大海雄介、山内祥生、岡島徹也、小谷典弘、本家孝一、古川圭子、古川鋼一
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [図書] Regulatory Mechanisms for Malignant Properties of Cancer Cells with Disialyl and Monosialyl Gangliosides. In Glyco-signals in Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa, Yuki Ohkawa, Yasuyuki Matsumoto, Yuhsuke Ohmi, Noboru Hashimoto, Keiko Furukawa
  • 総ページ数: 219 (57-76)
  • 出版者: Springer
• [図書] Roles of Glycosphingolipids in the Regulation of the Membrane Organization and Cell Signaling in Lipid Rafts. In Lipid/rafts (2016)
  • 著者名/発表者名: Koichi Furukawa , Yuhsuke Ohmi, Yuki Ohkawa, Noboru Hashimoto, Yuji Kondo, Orie Tajima, Keiko Furukawa
  • 総ページ数: 152 (129-146)
  • 出版者: Nova Science Publishers