内因性親電子物質を介するレドックスシグナル伝達の制御メカニズム

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390082
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 澤 智裕 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30284756)
• 研究分担者: 赤池 孝章 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20231798)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 活性酸素 / 酸化ストレス / シグナル伝達 / レドックス / 親電子

研究概要

活性酸素は、酸化ストレスを介した毒性因子としてだけでなく、精密に制御されたシグナル伝達機構の担い手であることが明らかになりつつある。活性酸素の代謝から生成する親電子性物質は、活性酸素シグナル受容蛋白質のシステイン残基の翻訳後修飾をもたらし、シグナル制御において重要な役割を果たしている。本研究では、親電子性物質に対する新しい分解・代謝制御分子として、硫化水素および関連化合物に注目し、活性酸素シグナルの制御における役割を明らかにすることを目的としている。ニトロ化環状ヌクレオチドである8-nitro-cGMPは、細胞内の活性酸素・一酸化窒素の産生亢進にともなって生成するユニークな内因性の親電子物質である。前年度まで、8-nitro-cGMPと硫化水素との反応から8-SH-cGMPが生成し、さらに8-SH-cGMPの生成は、反応系に低分子チオールと金属が共存すると著しく促進することを報告した。そこで、硫化水素、低分子チオール、金属の反応から生成する活性種の同定を試みた。その結果、上記反応において、低分子チオールにイオウが付加したパースルフィドが生成していることが質量分析による解析から明らかとなった。さらに生成したパースルフィドが強力に8-nitro-cGMPから8-SH-cGMPへの変換をもたらすことがわかった。これらの結果は、親電子物質によるレドックスシグナル伝達においてパースルフィドが重要な役割を担っている可能性を示唆している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

親電子物質を分解代謝する新規な物質としてパースルフィドを同定できたため。

今後の研究の推進方策

パースルフィドによるシグナル伝達経路の解析を行う。

次年度の研究費の使用計画

パースルフィドの同定に必要な標準試料の合成を開始したが、その合成が年度をまたいでいるため、予算の一部を次年度に持ち越した。
次年度はパースルフィドなどの新規化合物を含めてそれらによるシグナル伝達の解析を行う。このための標準物質合成に用いる出発原料と有機溶媒及び分析カラムの購入にあてる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] S-Guanylation proteomics for redox-based mitochondrial signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rahaman MM, Sawa T, Ahtesham AK, Khan S, Inoue H, Irie A, Fujii S, and Akaike T.
  • 雑誌名: Antioxid. Redox Signal. 巻: 20 ページ: 295-307
  • DOI: 10.1089/ars.2012.4606.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox signal regulation via nNOS phosphorylation at Ser847 in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kasamats S, Watanabe Y, Sawa T, Akaike T and Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 459 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1042/BJ20131262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Ida T, Sawa T, Ihara H, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Kumagai Y, Suematsu M, Motohashi H, Fujii S, Matsunaga T, Yamamoto M, Ono K, Devarie-Baez N O, Xian M, Fukuto J M, and Akaike T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1073/pnas.1321232111
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 controls hepatic lipid metabolism by regulating the ubiquitin-proteasome pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T, Karim Md. F, Sato Y, Senokuchi T, Miyata K, Fukuda T, Go C, Tasaki M, Uchimura K, Kadomatsu T, Tian Z, Smolka C, Sawa T, Kakeya M, Tomizawa K, Ando Y, Araki E, Akaike T, Braun T, Oike Y, Bober E, and *Yamagata K.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 19 ページ: 712-721
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.03.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formation, signaling functions, and metabolisms of nitrated cyclic nucleotide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawa T, Ihara H, Ida T, Fujii S, Nishida M and Akaike T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 34 ページ: 10-18
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endogenous nitrated nucleotide is a key mediator of autophagy and innate defense against bacteria. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito C, Saito Y, Nozawa T, Fujii S, Sawa T, Inoue H, Matsunaga T, Khan S, Akashi S, Hashimoto R, Aikawa C, Takahashi E, Sagara H, Komatsu M, Tanaka K, Akaike T, Nakagawa I. and Arimoto H.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 52 ページ: 794-804
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.10.024.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of H3K18 deacetylation of SIRT7 by Myb-binding protein 1a (Mybbp1a). (2013)
  • 著者名/発表者名: Karim Md F, Yoshizawa T, Sato Y, Sawa T, Tomizawa K, Akaike T and Yamagata K.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 441 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescent probes for live cell imaging of endogenous guanine nitration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Ito C, Fujii S, Sawa T, Akaike T and Arimoto H.
  • 雑誌名: Chembiochem. 巻: 14 ページ: 1068-1071
  • DOI: 10.1002/cbic.201300129.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrated cyclic GMP modulates guard cell signaling in Arabidopsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Joudoi T, Hatakeyama T, Maeda T, Akaike T, Sawa T and Iwai S.
  • 雑誌名: Plant Cell 巻: 25 ページ: 558-571
  • DOI: 10.1105/tpc.112.105049.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitric oxide/soluble guanylyl cyclase signaling mediates depolarization-induced protection of rat mesencephalic dopaminergic neurons from MPP+ cytotoxicity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kurauchi Y, Hisatsune A, Isohama Y, Sawa T, Akaike T and Katsuki H.
  • 雑誌名: Neurosci. 巻: 231 ページ: 206-215
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.11.044.
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated a-1-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, and Maruyama T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1096/fj.12-217794.
  • 査読あり
• [雑誌論文] NOシグナリング研究の最前線 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: Heart View 巻: 17 ページ: 88-92
• [雑誌論文] 活性酸素とガス状分子のシグナルネットワーク (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕、赤池孝章
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 247 ページ: 776-780
• [学会発表] 過イオウ化システイン誘導体による活性酸素シグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕、井田智章、赤池孝章
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
  • 年月日: 20130710-20130713
• [学会発表] ポリサルファーバイオロジーによるROS・NOシグナル制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕、井田智章、赤池孝章
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県那覇市
  • 年月日: 20130628-20130629
• [学会発表] 過イオウ化システインメタボローム解析による新規レドックス制御機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤智裕、井田智章、居原秀、赤池孝章
  • 学会等名: 第62回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市
  • 年月日: 20130613-20130614
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境保健医学分野
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp/