治療耐性・癌幹細胞克服に向けた消化管癌の新規診断・治療標的の包括的同定と展開

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390088
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 安井 弥 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (40191118)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 消化管癌 / 治療抵抗性 / 癌幹細胞 / CAST法 / 診断・治療標的 / PCDHB9 / BST2

研究実績の概要

本年度は，消化管癌の治療耐性・癌幹細胞克服に向けた新規標的分子を同定し、機能を明らかにする目的で以下のとおり研究を実施した。
１）CAST法で同定した膜蛋白コード遺伝子FKTNの発現・機能解析
胃癌細胞株（MKN-1、MKN-28）に対するCAST法による癌特異的膜蛋白コード遺伝子解析および種々の癌組織と正常組織におけるqRT-PCR解析により、癌にほぼ特異的に発現する遺伝子としてPCDHB9 (Protocadherin beta-9)を同定した。PCDHB9は、カルシウム依存性細胞接着分子である。PCDHB9は、胃癌・食道癌では過剰発現するが、種々の正常臓器では発現が殆ど見られなかった。臨床症例におけるPCDHB9の発現は癌の進行と相関し、PCDHB9陽性例は陰性例に比較して有意に予後不良であった。細胞株を用いた機能解析により、PCDHB9は癌細胞の浸潤・運動・接着に関与することを見いだした。消化管癌の新しい診断・治療標的である可能性が示された。
２）抗癌剤耐性癌細胞株に対するCAST法による網羅的遺伝子の発現解析
胃癌細胞株MKN-74（親株と消化管癌の標準的抗癌剤5-FU耐性株）を対象としたCAST法により、親株で過剰発現し、5-FU耐性株では発現が低下する遺伝子としてBST2 (Bone marrow stem cell antigen 2)を同定した。胃癌の約30％で過剰発現し、がんの進行と相関することを見いだした。一方、細胞生物学的検討により、BST2はEGFR/ERKを介して癌細胞の増殖・浸潤に関与するとともに、siRNAによるノックダウンで5-FU耐性が惹起されることを明らかにした。さらに、臨床検体を用いた検討で、術後S-1/5-FU療法が施行された症例では、BST2低下例が予後不良の傾向にあった。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Tetraspanin 8, identified by the Escherichia coli ampicillin secretion trap, is associated with cell growth and invasion in gastric cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Anami K, Oue N, Noguchi T, Sakamoto N, Sentani K, Hayashi T, Naito Y, Oo HZ, Yasui W
  • 雑誌名: Gastric Cance 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New molecular staging with G-factor supplements TNM classification in gastric cancer: A multicenter collaborative research by the Japanese Society for Gastroenterological Carcinogenesis G-Project committee (2015)
  • 著者名/発表者名: Sawada T, Yashiro M, Sentani K, Oue N, Yasui W, Miyazaki K, Kai K, Fushida S, Fujimura T, Ohira M, Kakeji Y, Natsugoe S, Shirabe K, Nomura S, Shimada Y, Tomita N, Hirakawa K, Maehara Y
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 18 ページ: 119-128
  • DOI: 10.1007/s10120-014-0338-2.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signal peptidase complex 18, encoded by SEC11A, contributes to progression via TGF-a secretion in gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Naito Y, Hayashi T, Takigahira M, Kawano-Nagatsuma A, Sentani K, Sakamoto N, Oo HZ, Uraoka N, Yanagihara K, Ochiai A, Sasaki H, Yasui W
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 ページ: 3918-3926
  • DOI: 10.1038/onc.2013.364.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of MMP-7, lamininγ2 and EGFR at the invasive front of gastric carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Sentani K, Matsuda M, Oue N, Uraoka N, Naito Y, Sakamoto N, Yasui W
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 17 ページ: 412-422
  • DOI: 10.1007/s10120-013-0302-6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NRD1, which encodes nardilysin protein, promotes esophageal cancer cell invasion through induction of MMP2 and MMP3 expression (2014)
  • 著者名/発表者名: Uraoka N, Oue N, Sakamoto N, Sentani K, Oo HZ, Naito Y, Noguchi T, Yasui W
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 134-140
  • DOI: 10.1111/cas.12316.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of novel transmembrane proteins in scirrhous type gastric cancer by Escherichia coli ampicillin trap (CAST) method: TM9SF3 participates in tumor invasion and serves as a prognostic factor (2014)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y, Oshima T, Yanagihara K, Oue N, Yasui W
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 81 ページ: 138-148
  • DOI: 10.1159/000357821.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of PRL1, a novel diagnostic and therapeutic target for castration resistant prostate cancer by the Escherichia Coli ampicillin secretion trap (CAST) method (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinmei S, Hayashi T, Sakamoto N, Goto K, Sentani K, Matsubara A, Oue N, Kuniyasu H, Yasui W
  • 雑誌名: Urologic Oncology 巻: 32 ページ: 769-778
  • DOI: 10.1016/j.urolonc.2014.03.007.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of novel biomarkers identified by Escherichia coli ampicillin secretion trap: Oligophrenin-1 is associated with cell adhesion and migration in prostate cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Oue N, Hayashi T, Shinmei S, Sakamoto N, Sentani K, Teishima J, Matsubara A, Yasui W
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 81 ページ: 190-198
  • DOI: 10.1159/000363345.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of ZDHHC14 promotes migration and invasion of scirrhous type gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Oo HZ, Sentani K, Sakamoto N, Anami K, Naito Y, Uraoka N, Oshima T, Yanagihara K, Oue N, Yasui W
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 32 ページ: 403-410
  • DOI: 10.3892/or.2014.3166.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia-mediated CD24 expression is correlated with gastric cancer aggressiveness by promoting cell migration and invasion (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujikuni N, Yamamoto H, Tanabe K, Naito Y, Sakamoto N, Tanaka Y, Yanagihara K, Oue N, Yasui W, Ohdan H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 ページ: 1411-1420
  • DOI: 10.1111/cas.12522.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Molecular pathology of cancer cell growth and progression in gastrointestinal cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui W
  • 学会等名: International Symposium on Tissue Microenvironmental Modulators
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] Novel biomarkers and therapeutic targets of gastrointestinal cancer identified through transcriptome dissection (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasui W
  • 学会等名: The 2nd International Symposium of Hiroshima Research Center for Healthy Ageing
  • 発表場所: Hiroshima, Japan
  • 年月日: 2015-03-13 – 2015-03-13
  • 招待講演
• [学会発表] 世界の胃癌診療における日本の病理の役割：過去・現在・未来 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安井 弥
  • 学会等名: 第87回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2015-03-04 – 2015-03-06
  • 招待講演
• [学会発表] トランスクリプトームダイセクションによって同定した胃がんの新規診断・治療標的 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安井 弥、大上直秀、Htoo Zarni Oo、向井正一朗、仙谷和弘
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] ポドプラニンは食道扁平上皮癌において放射線化学療法の効果予測に有効である (2014)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、仙谷和弘、浦岡直礼、服部拓也、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 食道扁平上皮癌におけるolfactomedin4の発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浦岡直礼、大上直秀、仙谷和弘、服部拓也、野口 剛、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 胃癌におけるBST2の発現と機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 向井正一朗、大上直秀、Htoo Zarni Oo、仙谷和弘、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 網羅的解析から同定した胃癌関連遺伝子の臨床的意義と幹細胞における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Novel biomarkers and therapeutic targets for gastric cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui W
  • 学会等名: The 7th Annual Scientific Meeting of the Singapore Gastric Cancer Consortium
  • 発表場所: Singapore (Singapore)
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-24
  • 招待講演
• [学会発表] Functional analysis of BST2 in gastric cancer, identified by CAST method (2014)
  • 著者名/発表者名: 向井正一朗、大上直秀、Htoo Zarni Oo、仙谷和弘、大段秀樹、安井 弥
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] SAGE法・CAST法から明らかとなった胃癌における分泌および細胞表面蛋白と胃型・腸型形質との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大上直秀、仙谷和弘、浦岡直礼、服部拓也、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] SAGE法により同定された食道扁平上皮癌の新規マーカーNRD1の発現 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浦岡直礼、坂本直也、大上直秀、仙谷和弘、Oo Htoo Zarni、内藤 寛、野口 剛、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 胃癌における細胞表面蛋白質TSPAN8の発現とその意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部拓也、大上直秀、仙谷和弘、Htoo Zarni Oo、阿南勝宏、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] CAST法により同定した細胞表面蛋白質BST2の胃癌における異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 向井正一朗、大上直秀、仙谷和弘、Oo Htoo Zarni、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] CAST法を用いて同定したBST2の大腸癌における発現・機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 向井理沙、Oo Htoo Zarni、向井正一朗、仙谷和弘、大上直秀、安井 弥
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [備考] 広島大学大学院医歯薬保健学研究院分子病理学研究室
  • URL: http://home.hiroshima-u.ac.jp/byori1/