家族性膵臓がんの原因遺伝子の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390090
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 古川 徹 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (30282122)
• 研究分担者: 清水 京子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (90187451)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 膵臓がん / 家族性腫瘍 / 全エクソン解析 / 次世代シーケンサー / 遺伝子 / DNA解析 / SNP / 人類遺伝

研究実績の概要

全エクソン配列解析の結果、平均カバレージ69.5, 10×カバレージ 平均93.8%のデータを得た。非同義性変異、挿入欠失を抽出し、1000 Genome, DB exomeデータベースで頻度1%未満または登録なし、バリエーション/カバレージ>0.3、クオリティバリュー>15を基準にフィルタリングし、一人当たり平均で一塩基置換1000個、挿入欠失315個を得た。Polyphen, SIFT, GERP等の機能予測解析、罹患者-対照者の比較検討を加え、複数の候補遺伝子を得た。例えばGene Aは複数の家系で罹患者に有意に集積し、一部ではノンセンス変異を来していた。機能解析のためRNA干渉、clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/Cas9法を用いて膵がん細胞におけるノックダウン、ノックアウトを行った。一部遺伝子についてノックダウン、ノックアウトにより細胞増殖が亢進することが観察された。東京女子医科大学病院を受診した膵がん患者で家族性膵がん該当例と非該当例を比較検討し、家族性膵がん該当例に50歳以下の若年者が多いことを見出した。集積した家族性膵がん家系では若年発症膵管内粘液性乳頭状腫瘍(IPMN)が多く認められた。IPMN関連遺伝子の解析、孤発例を加えた臨床病理学的徴候との関連について明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Whole exome sequencing reveals recurrent mutations in BRCA2 and FAT genes in acinar cell carcinomas of the pancreas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Sakamoto H, Takeuchi S, Mitra A, Kuboki Y, Yamamoto T, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Ohike N, Yamaguchi H, Shimizu M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 5 ページ: 8829
  • DOI: 10.1038/srep08829
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pathologic evaluation and reporting of intraductal papillary mucinous neoplasms (IPMNs) of the pancreas and other tumoral intraepithelial neoplasms of pancreatobiliary tract: Recommendations of Verona consensus meeting. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adsay NV, Mino-Kenudson M, Furukawa T, Basturk O, Zamboni G, Marchegiani G, Bassi C, Salvia R, Malleo G, Paiella S, Wolfgang CL, Matthaei H, G. Offerhaus J, Adham M, Bruno MJ, Reid M, Krasinskas A, Kloppel G, Ohike N, Tajiri T, Jang K-T, Roa JC, Allen P, Fernandez-del Castillo C, Jang J-Y, Klimstra DS, Hruban RH.
  • 雑誌名: Annals of Surgery 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000001173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular biomarkers for progression of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kuboki Y, Shimizu K, Hatori T, Yamamoto M, Shibata N, Shiratori K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 44 ページ: 227-235
  • DOI: 10.1038/modpathol.2014.98
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of somatic RNF43 mutation and aberrant expression of ring finger protein 43 in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Kuboki Y, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K, Furukawa T.
  • 雑誌名: Modern Pathology 巻: 28 ページ: 261-267
  • DOI: 10.1038/modpathol.2014.98
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Whole Exome Sequencing Uncovered Unexpected Recurrent Mutations in BRCA2 and FAT in Pancreatic Acinar Cell Carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Ameri M, Sakamoto H, Kuboki Y, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Ohike N, Yamaguchi H, Shimizu M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K .
  • 学会等名: 45th Anniversary Meeting of American Pancreatic Association and Japan Pancreas Society
  • 発表場所: Kona, HI, USA
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-08
• [学会発表] Increased Risk of Pancreatic Cancer in Patients with Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas and a Family History or Past History of Cancer of the Pancreas or Other Organs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaise T, Shimizu K, Ajihara K, Akao J, Shioga T, Nagao K, Tahara J, Takayama Y, Shiratori K, Izumo W, Hatori T, Furukawa T.
  • 学会等名: 45th Anniversary Meeting of American Pancreatic Association and Japan Pancreas Society
  • 発表場所: Kona, HI, USA
  • 年月日: 2014-11-05 – 2014-11-08
• [学会発表] Molecular pathology of the familial pancreatic cancer in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Shimizu K, Furuse J, Sugiyama M, Shiratori K.
  • 学会等名: 73rd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)におけるRNF43体細胞変異の臨床病理学的意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 坂本仁美，久保木友子，羽鳥隆，山本雅一、杉山政則、柴田亮行、清水京子、白鳥敬子、古川徹
  • 学会等名: 第45回日本膵臓学会大会
  • 発表場所: 北九州市
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-12
• [学会発表] Somatic mutations of RNF43 are associated with its aberrant expression and GNAS mutations in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Kuboki Y, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K, Furukawa T.
  • 学会等名: The 46th meeting of the European Pancreatic Club and the International Association of Pancreatology
  • 発表場所: Southampton, UK
  • 年月日: 2014-06-24 – 2014-06-28
• [学会発表] 膵腺房細胞癌はBRCA2, FAT遺伝子異常を持つ (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川徹、坂本仁美，杉山政則、羽鳥隆，山本雅一、柴田亮行、清水京子、白鳥敬子
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Somatic mutations and aberrant expression of RNF43 are recurrently found in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Kuboki Y, Hatori T, Yamamoto M, Sugiyama M, Shibata N, Shimizu K, Shiratori K, Furukawa T.
  • 学会等名: 105th Annual Meeting of American Association for Cancer Research
  • 発表場所: San Diego, CA, USA
  • 年月日: 2014-04-05 – 2014-04-09