新規Ａｋｔ基質ガーディンのシナプス可塑性における機能と精神・神経疾患での病態解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390095
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 浅井 直也 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80273233)
• 研究分担者: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 記憶障害 / シナプス可塑性 / 蛋白リン酸化 / 疾患モデルマウス

研究実績の概要

1. Girdinと海馬依存性の長期記憶との関連性の解明
海馬のシナプス可塑性に関与するシグナル伝達としてBDNF/TrkB/Akt経路の重要性が知られている。海馬培養神経におけるGirdinのS1416リン酸化を調べたところ、BDNF の刺激により Girdin のリン酸化が亢進することが判明した。また、PI3KとAkt阻害剤を用いるとGirdinリン酸が抑制されたことから、GirdinはBDNF/TrkB/Akt経路の下流因子であることが判明した。前年度までの電気生理学的な解析により、Aktによるリン酸化部位の変異マウスではLTPが障害されていること、AMPAとNMDA受容体を介した反応のうちNMDA受容体の反応が特異的に障害されている事が分かっていたので、NMDA受容体に注目して解析を行ったところ、海馬培養神経においてBDNF刺激によるNMDA受容体のNR2B分子のY1472リン酸化がGirdinのS1416リン酸化によってコントロールされていることが判明した。また、Girdin・NR2B・Srcが複合体を形成することが判明した。また、こうしたGirdinリン酸化とNMDA受容体のリン酸化は、培養細胞におけるBDNF刺激だけでなく、恐怖条件付け刺激によって生体のマウス海馬で起こっていることが判明した。これらの結果は、BDNF/TrkB/AktシグナルによるGirdin のリン酸化は、NMDA 受容体の活性化を介して海馬のシナプス可塑性の維持と長期記憶形成を担っていることを示すものである。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Akt-Girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamura Y, Asai N, Enomoto A, Kato T, Mii S, Kondo Y, Ushida K, Niimi K, Tsunoda N, Nagino M, Ichihara S, Furukawa K, Maeda K, Murohara T, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer res. 巻: 75 ページ: 813-23
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1317.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin is phosphorylated on tyrosine 1798 when associated with structures required for migration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Omori K, Asai M, Kuga D, Ushida K, Izuchi T, Mii S, Enomoto A, Asai N, Nagino M, Takahashi M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 458 ページ: 934-40
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.065.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: a potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai T, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Asai N, Enomoto A, Asai M, Yamada S, Saifullah AB, Sokabe M, Takahashi M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurosci. 巻: 34 ページ: 14995-5008
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2228-14.2014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Speed control for neuronal migration in the postnatal brain by Gmip-mediated local inactivation of RhoA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ota H, Hikita T, Sawada M, Nishioka T, Matsumoto M, Komura M, Ohno A, Kamiya Y, Miyamoto T, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Kaibuchi K, Sobue K, Sawamoto K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 4532
  • DOI: 10.1038/ncomms5532.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Weng L, Enomoto A, Miyoshi H, Takahashi K, Asai N, Morone N, Jiang P, An J, Kato T, Kuroda K, Watanabe T, Asai M, Ishida-Takagishi M, Murakumo Y, Nakashima H, Kaibuchi K, Takahashi M.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 33 ページ: 2098-112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289.
  • 査読あり / 謝辞記載あり