血液脳関門形成とインターロイキン６アンプの活性化

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390098
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 村上 正晃 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (00250514)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 神経活性化 / 血管内皮細胞 / 炎症回路

研究実績の概要

血管内皮細胞等の１型コラーゲン陽性の非免疫細胞にてNFkBとSTAT3が同時に活性化すると過剰なNFkBの活性化が生じて大量のケモカイン、IL-6が発現する。これを契機に局所にたくさんの免疫細胞が集積して炎症が誘導される。私たちはこの炎症の増幅回路（炎症回路）に着目し研究してきた。また局所的な感覚神経-交感神経の活性化が第五腰髄（L5）の血管内皮細胞において局所的な炎症回路の活性化を誘導し、中枢神経系への免疫細胞の侵入口を形成した。この様な背景をもとに、本研究では中枢神経系への免疫細胞のアクセス方法、血液脳関門の制御機構を詳細に解析することを目的とした。
具体的には以下の５つの実験を行った。
（ⅰ）生体内での各部位における血管内皮細胞活性化状態の解析：多発性硬化症モデルを用いて経時的にL5背側血管の状態を高感度MRIにて解析し論文発表した。（ⅱ）血管内皮細胞以外の１型コラーゲン陽性細胞での炎症回路の活性化と多発性硬化症モデルの病態形成との関係を解析：多発性硬化症モデルを用いて経時的にL5切片を作製し、NFkB, STAT3などの活性化、ケモカイン、IL-6などの発現を解析した。（ⅲ）神経活性化依存性の血管内皮細胞活性化機構の分子レベルの解析：社会的孤立モデル、疼痛モデル、睡眠障害モデルを用いて神経活性化部位と状態変化した血管部位を解析した。（ⅳ）リステリア感染と炎症回路依存性の血管内皮細胞の活性化の関連：リステリアが中枢神経系に侵入する部位を同定し、分子機構の一端を見いだした。（ⅴ）メタボリックシンドロームと炎症回路依存性の血管内皮細胞の関係性の関連：高脂肪食投与マウスにおいて、血管内皮細胞の活性化状態に変化が見られた

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal Expression of Growth Factors Triggered by Epiregulin Regulates Inflammation Development. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., D. Kamimura,Y. Arima, H. Kohsaka, Y. Nakatsuji, M. Nishida, T. Atsumi, J. Meng, H. Bando, R. Singh, L. Sabharwal, J-J. Jiang, N. Kumai, N. Miyasaka, S. Sakoda, K. Yamauchi-Takihara, H. Ogura, T. Hirano and M. Murakami.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 194 ページ: 1039-1046
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400562
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Immune Cell Gateways in the CNS Regulated by Regional Neural Stimulations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimura, D., A. Stofkova, N. Nishikawa, T. Atsumi, Y. Arima, M. Murakami.
  • 雑誌名: Clin Exp Neuroimmunol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1155/2013/898165
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD147/Basigin limits lupus nephritis and TH17 cell differentiation by inhibiting the IL-6/STAT3 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda, K., T. Kosugi, W. Sato, H. Kojima, Y. Sato, D. Kamimura, N. Kato, N. Tsuboi, Y. Yuzawa, S. Matsuo, M. Murakami, S. Maruyama, K. Kadomatsu.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1002/art.39155.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc transporter SLC39A10/ZIP10 controls humoral immunity by modulating B-cell receptor signal strength. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hojyo S., T. Miyai, H. Fujishiro, M. Kawamura, T. Yasuda, A. Hijikata, B-H Bin, T. Irie, J. Tanaka, T. Atsumi, M. Murakami, M. Nakayama, O. Ohara, S. Himeno, H. Yoshida, H. Koseki, T. Ikawa, K. Mishima, and T. Fukada.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 ページ: 11786-11791
  • DOI: 10.1073/pnas.1323557111
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Gateway Reflex, which is mediated by the inflammation amplifier, directs pathogenic immune cells into the CNS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabharwal, L., D. Kamimura, eq, J. Meng, H. Bando, H. Ogura, C. Nakayama, J-J. Jiang, N. Kumai, H. Suzuki, T. Atsumi, Y. Arima and M. Murakami.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 156 ページ: 299-304
  • DOI: 10.1093/jb/mvu057
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 炎症回路の神経制御とリンパ球に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第39回日本リンパ学会総会
  • 発表場所: お茶の水ソラシティーカンファレンスセンター（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-03-27 – 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症回路と慢性炎症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会・第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-03-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] Regional neural regulation of inflammation amplifier (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: Cytokines Down Under 2014: From Bench to Beyond
  • 発表場所: Melbourne Convention & Exhibition Center (オーストラリア、メルボルン)
  • 年月日: 2014-10-26 – 2014-10-29
  • 招待講演
• [学会発表] Local neural activation enhances inflammation responses (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 理研IMS-日本免疫学会合同国際シンポジウム2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門に存在する免疫細胞の侵入口の発見とその形成機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 村上正晃
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北海道大学医学部フラテホール（北海道札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所分子神経免疫学分野
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/neuroimmune/Eindex.html