上皮組織における細胞膜上プロテアーゼ制御機構の破綻が引き起こす病態の解析

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390099
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 片岡 寛章 宮崎大学, 医学部, 教授 (10214321)
• 研究分担者: 竹田 直樹 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 助教 (90304998) ; 石田 洋一 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (90510454)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 病理学 / 上皮組織 / がん細胞微小環境 / プロテアーゼインヒビター / プロテアーゼ / 浸潤・転移 / 遺伝子改変マウス / HAI

研究実績の概要

本研究では、細胞膜結合セリンプロテアーゼインヒビターHAI-1およびHAI-2による細胞周囲プロテアーゼ活性制御が上皮組織の恒常性や病態におよぼす影響を研究した。平成27年度は、以下の研究実績を得た。特に、条件付きHAI-2 KOマウスの作成成功は特記すべき成果といえる。
（1）PAR-2 KOマウスと条件付きHAI-1 KOマウスとを交配し、腸管特異的HAI-1 KOに伴う実験腸炎感受性の変化を検証した。その結果、強い炎症惹起条件ではHAI-1欠損に伴う腸炎感受性亢進に対してPAR-2の欠損は影響を与えなかった。しかし、弱い炎症惹起条件ではPAR-2欠損が腸炎感受性亢進を緩和する傾向がみられた。また、HAI-1欠損に伴うApc変異マウスの発癌感受性亢進現象についても、上記と同様PAR-2の意義を検証したが、PAR-2欠損に伴う有意な変化は認められなかった。
（2）HAI-1の膵癌組織における発現の臨床病理学的意義を解析し、癌細胞における発現低下が無病再発期間短縮と相関を示すことを見出した。
（3）口腔扁平上皮癌におけるHAI-1とPAR-2の発現に関する臨床病理学的検討をすすめ、間質のPAR-2陽性線維芽細胞が多い症例は有意に予後が悪いことを見出した。
（4）条件付きHAI-2 KOマウスの作成を進め、HAI-2_floxed/floxedマウスの作成に成功し条件付きHAI-2 KOマウス作成が可能となった。現時点ではまだ世界でHAI-2_floxed/floxedマウスの作成は報告されていない。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

27年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM U670/Cardiovascular Research Center(フランス)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: INSERM U670/Cardiovascular Research Center
• [国際共同研究] Georgetown University/Lambardi Compresensive Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Georgetown University/Lambardi Compresensive Cancer Center
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 maintains the assembly of keratin into desmosomes in keratinocytes by regulating protease-activated receptor 2-dependent p38 signaling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Sawaguchi A, Yamamoto K, Baba T, Lin C-Y, Johnson MD, Fukushima T, Kataoka H.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 185 ページ: 1610-1615
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2015.02.009
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High pre-operative levels of serum N-terminal subunit of glypican 3 are associated with poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma after partial hepatectomy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Haruyama Y, Yorita K, Yamaguchi T, Kitajima S, Amano J, Ohtomo T, Ohno A, Kondo K, Kataoka H.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 137 ページ: 1643-1651
  • DOI: 10.1002/ijc.29518
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ghrelin administration suppresses inflammation-associated colorectal carcinogenesis in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Fukushima T, Yamamoto K, H Tanaka, Haruyama Y, Itoh H, Matsumoto N, Kangawa K, Nakazato M, Kataoka H
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 ページ: 1130-1136
  • DOI: 10.1111/cas.12725
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matriptase and MET are prominently expressed at the site of bone metastasis in renal cell carcinoma: immunohistochemical analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Yorita K, Kawagoe Y, Katayama Y, Nakahara K, Kamibeppu T, Sugie S, Tukino H, Kamoto T, Kataoka H
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 28 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1007/s13577-014-0101-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human kallikrein 1-related peptidase 4 (KLK4) and MET phosphorylation in prostate cancer tissue: immunohistochemical analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mukai S, Yorita K, Yamasaki K, Nagai T, Kamibeppu T, Sugie S, Kida K, Onizuka C, Tsukino H, Kamimura T, Kamoto T, Kataoka H
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 28 ページ: 133-142
  • DOI: 10.1007/s13577-015-0114-6
  • 査読あり
• [学会発表] Protease-activated receptor-2 is not involved in the susceptibility to DSS-induced colitis associated with HAI-1deficiency. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi M, Kanemaru A, Yamamoto K, Fukushima T, Camerer E, Kataoka H.
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series; Membrane-Anchored Serine Proteases
  • 発表場所: Potomac, MD, USA
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] The insufficient pericellular activity of hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1 (HAI-1) induces recruitment of cancer-associated fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru A, Yamamoto K, Kawaguchi M, Camerer E, Kataoka H.
  • 学会等名: ASBMB Special Symposia Series; Membrane-Anchored Serine Proteases
  • 発表場所: Potomac, MD, USA
  • 年月日: 2015-09-18 – 2015-09-18
  • 国際学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌におけるHepatocyte growth factor activator inhibitor type-2(HAI-2)の発現と意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山本晃士、上條苑子、小成一臣、川口真紀子、福島剛、金丸愛、馬場貴、山下義弘、片岡寛章
  • 学会等名: 第33回 日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: ホテルスカイタワー（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-22
• [学会発表] 癌細胞 におけるHAI-1発現の減弱は腫瘍随伴線維芽細胞の遊走を惹起する (2015)
  • 著者名/発表者名: 金丸 愛、川口真紀子、山本晃士、福島剛、片岡寛章
  • 学会等名: 第33回 日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: ホテルスカイタワー（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-22
• [学会発表] 膠芽腫における HAI-2 遺伝子の DNA メチル化状態 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福島剛、藤田聡、川口真紀子、金丸愛、山本晃士、田中弘之、片岡寛章
  • 学会等名: 第33回 日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: ホテルスカイタワー（宮崎県・宮崎市）
  • 年月日: 2015-08-22 – 2015-08-22
• [学会発表] 癌随伴線維芽細胞の遊走における癌細胞周囲微小環境トリプシン様セリンプロテアーゼ活性の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片岡寛章、金丸 愛、川口真紀子、山本晃士、福島 剛
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-05-01 – 2015-05-01
• [備考] 宮崎大学医学部病理学講座 腫瘍・再生病態学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/patho2/index.html