腸内細菌会話因子による免疫制御機構の解析

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390120
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 竹田 潔 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20309446)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 免疫学

研究概要

腸管で宿主と共生する腸内細菌が、宿主免疫系の発達に重要な役割を担うことが近年明らかになっている。しかし、どのような腸内細菌由来の因子群が、相乗的、協調的な効果を腸内環境で生み出すかは不明である。本研究では、従来腸内細菌間のコミュニケーションを司ることが知られている分子群に着目し、これら分子群が、細菌にだけでなく宿主の腸管免疫系、腸管炎症に及ぼす影響を、無菌マウスを用いて個体レベルで明らかにする。インドールは、トリプトファンから細菌の持つ酵素により代謝され産生される物質で、腸内細菌間の会話因子として作用することも報告されている。
これまでに、糞便の腐敗臭の原因因子として知られているインドールが無菌マウスの糞便で激減していること、大腸上皮細胞株に投与すると、上皮間接着に関わる遺伝子群(Claudin 7, Occludin, ZO1など)の発現が上昇することを見出していた。そして、インドールを封入した腸溶性シームレスカプセルを無菌マウスの胃内に投与することにより大腸内でインドール濃度を上昇させることができることを見出していた。
無菌マウスは、デキストラン硫酸塩飲用による腸管炎症に対する感受性が高くなることが知られている。そこで、インドール封入腸溶カプセルを無菌マウスに経口投与し、デキストラン硫酸塩による腸管炎症感受性の変化を解析した。その結果、インドールの投与によりデキストラン硫酸塩による腸管炎症に対して、抵抗性を持つようになることが明らかになった。さらに、通常環境下で飼育しているマウス（SPFマウス）にインドールを投与し、デキストラン硫酸塩による腸管炎症感受性を解析した。その結果、SPFマウスでもインドール投与により、腸管炎症に対して抵抗性を持つようになることが明らかになった。これらの結果から、インドールが腸管での炎症制御に深く関わる代謝産物であることが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腸内細菌間のコミュニケーションを司る代謝産物の中で、インドールに着目し解析を進めて、インドールが腸管炎症に対する抵抗性を誘導することを明らかにできた。

今後の研究の推進方策

今後、インドールが腸管炎症に対する抵抗性を誘導するメカニズムを解析する。また、腸内細菌による代謝産物は、これまで水溶性代謝産物を中心に解析が進んできている。しかしながら、今回着目しているインドールのように脂溶性代謝産物も数多くが腸内細菌依存性に産生されていることが予想される。そこで、腸内細菌依存性に産生される脂溶性代謝産物を、メタボローム解析により網羅的に解析していく。

研究成果

• [雑誌論文] A viral RNA structural element alters host recognition of nonself RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Hyde JL1, Gardner CL, Kimura T, White JP, Liu G, Trobaugh DW, Huang C, Tonelli M, Paessler S, Takeda K, Klimstra WB, Amarasinghe GK, Diamond MS.
  • 雑誌名: Science 巻: 343 ページ: 783-787
  • DOI: 10.1126/science.1248465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commensal bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada Y1, Kinoshita M, Harada K, Mizutani M, Masahata K, Kayama H, Takeda K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e80604
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0080604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased Th17-inducing activity of CD14+ CD163 low myeloid cells in intestinal lamina propria of patients with Crohn's disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogino T, Nishimura J, Barman S, Kayama H, Uematsu S, Okuzaki D, Osawa H, Haraguchi N, Uemura M, Hata T, Takemasa I, Mizushima T, Yamamoto H, Takeda K, Doki Y, Mori M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 ページ: 1380-1391
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.08.049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ifit1 inhibits Japanese encephalitis virus replication through binding to 5' capped 2'-O unmethylated RNA. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Katoh H, Kayama H, Saiga H, Okuyama M, Okamoto T, Umemoto E, Matsuura Y, Yamamoto M, Takeda K
  • 雑誌名: J. Virology 巻: 87 ページ: 9997-10003
  • DOI: 10.1128/JVI.00883-13
  • 査読あり