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2012 年度 実績報告書

病理学の最新テクノロジーを応用した漢方薬の薬効・機能解析法の確立

研究課題

研究課題/領域番号 24390181
研究種目

基盤研究(B)

研究機関富山大学

研究代表者

常山 幸一  富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 准教授 (10293341)

研究分担者 藤本 誠  富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 助教 (30377337)
平 修  北陸先端科学技術大学院大学, マテリアルサイエンス研究科, 助教 (30416672)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードメタボリックシンドローム / NASH / 動物モデル / 漢方薬 / 質量顕微鏡
研究概要

メタボリックシンドローム(MetS)の肝での表現型である非アルコール性脂肪性肝障害(NAFLD)や非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は21世紀の肝臓病とも呼ばれ、先進諸国で患者数が急増している。NASHは肝硬変や肝癌に進行する不可逆性疾患であり、世界中で予防法や治療法が研究されているが、未だ有効な治療薬はみつかっていない。我々は、安全に長期摂取が可能な漢方薬や生薬、天然薬物に注目し、MetSやNASHの予防、治療に対する有効性を様々な角度から検討している。本研究では、独自に開発したMetS・NASHモデルマウスを用い、漢方薬や構成生薬の有効性をエビデンスに基づいてin vivoで検証する。平成24年度は、肥満、2型糖尿病モデルマウスである"TSODマウス"、及び新生児DIARマウスにグルタミン酸ナトリウム(MSG)を皮下投与した"DIAR-MSGマウス"の2つを新規NASH-肝細胞癌モデルマウスとして報告した。また、以前にNASH-肝細胞癌モデルとして報告したGalectin-3欠損マウスをGenetip解析し、galectin-3欠損がPDGFやIL-6のシグナル伝達との関連する事を明らかにした。また、新生児ICRマウスにMSGを皮下投与したICR-MSGマウスを用いて、生薬(紅麹)や天然薬物(スピルリナ)が肥満や高脂血症、糖尿病、NASHの予防に有効であることを見出し、スピルリナの有効成分としてフィコシアニンを、紅麹の有効成分としてモナコリンKやGABAなどを同定した。さらに、質量顕微鏡を用いて、唐辛子(Capsicum Fruits)含有成分であるカプサイシンの植物体内での局在をイメージングすることに成功した。漢方薬含有成分には低分子のものも多く、従来のマトリックスを使ったイオン化法では検出感度に問題があることから、ナノ粒子によるイオン化法を応用した新たな質量分析法の確立に取り組み、予備実験を重ねている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

異なる機序に基づき、ヒトに近い病理組織像を呈するMetS-NASH-発癌モデルを3種類確立した。今後、薬剤投与の効果解析を、異なるモデルで比較検討する事が可能となる。本年度は、天然薬物(スビルリナ)や、生薬(紅麹)がMetSやNASHに極めて有効であることを国際誌で報告し、有効成分としての候補物質の同定にも成功した。さらに、ナノ粒子を用いた質量顕微鏡解析が可能になりつつあり、in vivoでの実験系を用いた漢方薬・生薬の含有成分や代謝産物のイメージングに向けて、技術的基盤が整った。

今後の研究の推進方策

今後は、異なるモデル動物を用いて種々の漢方薬、生薬の効果解析を進めるとともに、質量顕微鏡で有効成分の生体内局在を明らかにし、薬剤の作用機序の解明を試みる。

次年度の研究費の使用計画

平成24年度は解析項目を研究成果に併せて選択したが、その一部ですでに購入済みの解析キット等が使用可能であり、経費に余剰が生じた。本年度は当初計画に加えて新たな解析モデルを実験系に追加したため、マウス購入費と実験キットの追加に充当する。

  • 研究成果

    (41件)

すべて 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (37件) (うち査読あり 37件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Deletion of interleukin (IL)-12p35 induces liver fibrosis in dominant-negative TGFβ receptor type II mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Tsuda M, Zhang W, Yang GX, Tsuneyama K, e tal.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 57(2) ページ: 806-16

    • DOI

      doi:10.1002/hep.25829.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gershwin ME. Clonality, activated antigen specific CD8(+)T cells and development of autoimmune cholangitis in dnTGFβRII mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Kawata K, Yang GX, Ando Y, Tanaka H, Zhang W, Kobayashi Y, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: (In press)

    • DOI

      doi:10.1002/hep.26418.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Adipose tissue hypoxia induces inflammatory Ml polarity of macrophages in an HIF-la-dependent and HIF-la-independent manner in obese mice.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujisaka S, Usui I, Ikutani M, Aminuddin A, Takikawa A, Tsuneyama K, Mahmood A, Goda N, Nagai Y, Takatsu K, Tobe K.
    • 雑誌名

      Diabetologia.

      巻: (In press)

    • DOI

      doi:10.1007/s00125-013-013-2885-1.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphorylated Smad2 and Smad3 signaling: Shifting between tumor suppression and fibro-carcinogenesis in chronic hepatitis C.2013

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi T, Matsuzaki K, Inokuchi R, Kawamura R, Yoshida K, Murata M, Fujisawa J, Fukushima N, Sata M, Kage M, Nakashima O, Tamori A, Kawada N, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatol Res.

      巻: (In press)

    • DOI

      doi:10.1111/hepr.12082.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Induction of receptor for advanced glycation end products by insufficient leptin action triggers pancreaticβ-cell failure in type 2 diabetes.2013

    • 著者名/発表者名
      Han D, Yamamoto Y, Munesue S, Motoyoshi S, Saito H, Win MT, Watanabe T, Tsuneyama K, Yamamoto H.
    • 雑誌名

      Genes Cells.

      巻: 18(4) ページ: 302-14

    • DOI

      doi:10.1111/gtc.12036.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Endogenous acetylcholine rescues NMDA-induced long-lasting hippocampal cell damage via stimulation of muscarinic M(l) receptors : elucidation using organic hippocampal slice cultures.2013

    • 著者名/発表者名
      Inada C, Thi Le X, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol.

      巻: 699(1-3) ページ: 150-9

    • DOI

      doi:10.1016/j.ejphar.2012.11.061.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spontaneous onset of nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in a mouse model of metabolic syndrome.2013

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Tsuneyama K, et a1.
    • 雑誌名

      Lab Invest

      巻: 93(2) ページ: 230-41

    • DOI

      doi:10.1038/labinvest.2012.155.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Overexpression of enhancer of zeste homolog 2 and MUCl may be related to malignant behaviour in intraductal papillary neoplasm of the bile duct.2013

    • 著者名/発表者名
      Sasaki M, Matsubara T, Yoneda N, Nomoto K, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Histopathology.

      巻: 62(3) ページ: 446-57

    • DOI

      doi:10.1111/his.12016.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Therapeutic effect of cytotoxic T lymphocyte antigen 4/immunoglobulin on a murine model of primary biliary cirrhosis.2013

    • 著者名/発表者名
      Dhirapong A, Yang GX, Nadler S, Zhang W, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 57(2) ページ: 708-15

    • DOI

      doi:10.1002/hep.26067

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The liver in itai-itai disease (chronic cadmium poisoning) : Pathological features and metallothionein expression.2013

    • 著者名/発表者名
      Baba H, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Mod Pathol

      巻: (In press)

    • DOI

      dpo:10.1038/modpathol.2013.62

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phycocyanin prevents hypertension and low serum adiponectin level in a rat model of metabolic syndrome2013

    • 著者名/発表者名
      Ichimura M, Kato S, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Nutr Res.

      巻: (In press)

    • DOI

      doi:10.1016/j.nutres.2013.03.006.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of Th2 cytokines in the mouse model of flutamide-induced acute liver injury.2012

    • 著者名/発表者名
      Higuchi S, Kobayashi M, Yano A,Tsuneyama K, Fukami T, Nakajima M, Yokoi T.
    • 雑誌名

      J Appl Toxicol.

      巻: 32(10) ページ: 815-822

    • DOI

      doi:10.1002/jat.1706.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine for pancreatic cancer increases in situ expression of the apoptosis marker M30 and stem cell marker CD44.2012

    • 著者名/発表者名
      Tajima H, Ohta T, Kitagawa H, Okamoto K, Sakai S, Kinoshita J, Makino I, Furukawa H, Hayashi H, Nakamura K, Oyama K, Inokuchi M, Nakagawara H, Fujita H, Takamura H, Ninomiya I, Fushida S, Tani T, Fujimura T, Kitamura S, Ikeda H, Tsuneyama K.
    • 雑誌名

      Oncol Lett.

      巻: 3(6) ページ: 1186-1190

    • DOI

      doi:10.3892/ol.2012.657

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Immunohistochemical characteristics and malignant progression of hepatic cystic neoplasms in comparison with pancreatic counterparts.2012

    • 著者名/発表者名
      Matsubara T, Sato Y, Sasaki M, Harada K, Nomoto K, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hum Pathol.

      巻: 43(12) ページ: 2177-2186

    • DOI

      doi:10.1016/j.humpath.2012.03.007.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deficiency in galectin-3 promotes hepatic injury in CDAA diet-induced nonalcoholic fatty liver disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Nomoto K, Nishida T, Nakanishi Y, Fujimoto M, Takasaki I, Tabuchi Y, Tsuneyama K.
    • 雑誌名

      ScientificWorldJournal.

      巻: 2012 ページ: 22593713

    • DOI

      doi:10.1100/2012/959824.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The immunobiology of colitis and cholangitis in interleukin-23pl9 and interleukin-17A deleted dominant negative form of transforming growth factor beta receptor type II mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Ando Y, Yang GX, Tsuda M, Kawata K, Zhang W, Nakajima T, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 56(4) ページ: 1418-26

    • DOI

      doi:10.1002/hep.25803.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The role of natural killer (NK) and NK T cells in the loss of tolerance in murine primary biliary cirrhosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Shimoda S, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Clin Exp Immunol.

      巻: 168(3) ページ: 279-84

    • DOI

      doi:10.1111/j.1365-2249.2012.04581.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Spirulina improves non-alcoholic steatohepatitis, visceral fat macrophage aggregation, and serum leptin in a mouse model of metabolic syndrome.2012

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto M, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Dig Liver Dis.

      巻: 44(9) ページ: 767-74

    • DOI

      doi:10.1016/j.did.2012.02.002

    • 査読あり
  • [雑誌論文] The radioprotective 105/MD-l complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation.2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Y, Nakamura T, Ishikawa S, Fujisaka S, Usui I, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes.

      巻: 61(5) ページ: 1199-209

    • DOI

      doi:10.2337/d-bll-li&2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma microRNA profiles in rat models of hepatocellular injury, cholestasis, and steatosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamaura Y, Nakajima M, Takagi S, Fukami T, Tsuneyama K, Yokoi T.
    • 雑誌名

      PLoS One

      巻: 7(2) ページ: e30250

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0030250.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cattle bile but not bear bile or Pig bile induces lipid profile changes and fatty liver injury in mice: mediation by cholic acid.2012

    • 著者名/発表者名
      Watanabe S, Tsuneyama K.
    • 雑誌名

      J Toxicol Sci.

      巻: 37(1) ページ: 105-21

    • DOI

      10.2131/jts.37.105.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of innate IL-5-producing cells and their role in lung eosin ophil regulation and antitumor immunity.2012

    • 著者名/発表者名
      Ikutani M, Yanagibashi T, Ogasawara M, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 188(2) ページ: 703-13

    • DOI

      doi:10.4049/jimmunol.ll01270.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanism of exacerbative effect of progesterone on drug-induced liver lnjury2012

    • 著者名/発表者名
      Toyoda Y, Endo S, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci.

      巻: 126(1) ページ: 16-27

    • DOI

      doi:10.1093/toxsci/kfr326.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparative analysis of portal cell infiltrates in antimitochondrial auto antibody-positive versus antimitochondrial autoantibody-negative primary biliary cirrhosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Jin Q, Moritoki Y; Lleo A, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 55(5) ページ: 1495-506

    • DOI

      doi:10.1002/hep.25511.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Serum soluble MD-1 levels increase with disease progression in autoimmune prone MRL(lprApr) mice.2012

    • 著者名/発表者名
      Sasaki S, Nagai Y, Yanagibashi T, Watanabe Y, Ikutani M, Kariyone A, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Mol Immunol.

      巻: 49(4) ページ: 611-20

    • DOI

      doi:10.1016/j.molimm.2011.10.008.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Plasma cells and the chronic nonsuppurative destructive cholangitis of primary biliary cirrhosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Takahashi T, Miura T, Nakamura J, Yamada S, Miura T, Yanagi M, Matsuda Y, Usuda H, Emura I, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology.

      巻: 55(3) ページ: 846-55

    • DOI

      doi:10.1002/hep.24757.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Pathological features of new animal models for primary biliary cirrhosis.2012

    • 著者名/発表者名
      Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Int J Hepatol.

      巻: 2012 ページ: 403954

    • DOI

      doi:10.1155/2012/403954.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Study of the effects of monacolin k and other constituents of red yeast rice on obesity, insulin-resistance, hyperlipidemia, and nonalcoholic steat ohepatitis using a mouse model of metabolic syndrome.2012

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto M, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Evid Based Complement Alternat Med.

      巻: 2012 ページ: 892697

    • DOI

      doi:10.1155/2012/892697.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lymphoma-like T cell infiltration in liver is associated with increased copy number of dominant negative form of TGFβreceptor II.2012

    • 著者名/発表者名
      Zhang W, Tsuda M, Yang GX, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 7(11) ページ: e49413

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0049413.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Chotosan ameliorates cognitive and emotional deficits in an animal model of type 2 diabetes: possible involvement of cholinergic and VEGF/PD GF mechanisms in the brain.2012

    • 著者名/発表者名
      Zhao Q, Niu Y, Matsumoto K, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      BMC Complement Altern Med.

      巻: 12 ページ: 188

    • DOI

      doi:10.1186/1472-6882-12-188.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatoprotective effect of tamoxifen on steatosis and non-alcoholic steatohepatitis 1n mouse models.2012

    • 著者名/発表者名
      Miyashita T, Toyoda Y, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      J Tbxicol Sci.

      巻: 37(5) ページ: 931-42

    • DOI

      10.2131/jts.37.931.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Animal models of primary biliary cirrhosis: materials and methods.2012

    • 著者名/発表者名
      Leung PS, Yang GX, Dhirapong A, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 900 ページ: 291-316

    • DOI

      doi:10.1007/978-1-60761-720-4_14.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Modulation of lipid metabolism with the overexpression of NPC1L1 in mouse liver.2012

    • 著者名/発表者名
      Kurano M, Hara M, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      J Lipid Res.

      巻: 53(11) ページ: 2275-85

    • DOI

      doi:10.1194/jlr.M026575.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mechanisms of the hepatoprotective effects of tamoxifen against drug-induced and chemical-induced acute liver injuries.2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshikawa Y, Miyashita T, Higuchi S, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Toxicol Appl Pharmacol.

      巻: 264(1) ページ: 42-50

    • DOI

      doi:10.1016/j.taap.2012.06.023.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Metabolic activation and inflammation reactions involved in carbamazepine-induced liver injury.2012

    • 著者名/発表者名
      Higuchi S, Yano A, Takai S, Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Toxicol Sci.

      巻: 130(1) ページ: 4-16

    • DOI

      doi:10.1093/toxsci/kfs222.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mass Spectrometry Imaging of the Capsaicin Localization in the Capsicum Fruits.2012

    • 著者名/発表者名
      Taira S, Shimma S, Osaka I, Kaneko D, Ichiyanagi Y, Ikeda R, Konishi-Kawamura Y, Zhu S, Tsuneyama K, Komatsu K.
    • 雑誌名

      Int J Biotechnology for Wellness Industries

      巻: (In press)

    • DOI

      DOI:http:dx.doi.org/10.6000/1927-3037.2012.01.01.04.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Advantages and disadvantages of hyperbaric oxygen treatment in mice with obesity hyperlipidemia and steatohepatitis.2011

    • 著者名/発表者名
      Tsuneyama K, et al.
    • 雑誌名

      Scientific WorldJournal.

      巻: 11 ページ: 2124-35

    • DOI

      doi:10.1100/2011/380236.

    • 査読あり
  • [学会発表] Specific hemosiderin deposition in the spleen of TSOD mice. A unique spontaneous model showing obesity, diabetes, hyperlipidemia and steatohepatitis.2013

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Tsuneyama K, et al.
    • 学会等名
      2013 annual meeting, United States and Canadian Academy of Pathology
    • 発表場所
      Baltimore, USA
    • 年月日
      2013-03-06
  • [学会発表] Neonatal MSG treatment in DIAR mice causes macrovesicular steatosis with lobular inflammation in the liver2013

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Tsuneyama K, et al.
    • 学会等名
      2013 annual meeting, United States and Canadian Academy of Pathology
    • 発表場所
      Baltimore, USA
    • 年月日
      2013-03-06
  • [学会発表] TSOD MICE: A new model of spontaneous non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma based on obesity, type-2 diabetes and Hyperlipidemia.2012

    • 著者名/発表者名
      Nishida T, Fujimoto M, Tsuneyama K.
    • 学会等名
      47th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
    • 発表場所
      Barcelona, Spain.
    • 年月日
      20120418-20120422
  • [学会発表] PBCモデルマウスと日本人留学生2012

    • 著者名/発表者名
      常山幸一
    • 学会等名
      第133回肝胆膵疾患研究会
    • 発表場所
      神奈川(招待講演)
    • 年月日
      2012-11-15

URL: 

公開日: 2014-07-16  

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