Ｃ型肝炎におけるウイルスと炎症による肝発癌スパイラルのｍｉＲＮＡ解析による解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390183
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小池 和彦 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80240703)
• 研究分担者: 森屋 恭爾 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (00272550)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝癌 / 肝炎ウイルス / 遺伝子変異

研究実績の概要

HCV関連肝発癌モデルであるコア遺伝子Tgマウスを主に用いて研究を行なった。本マウスではＣ型肝炎ウイルス・コア蛋白を肝臓でヒト患者と同様に発現しており、組織学的な炎症不在の下に早期の肝脂肪化を経て肝細胞癌を発生する。①肝特異的activation-induced cytidine deaminase(AID)遺伝子強制発現マウスとのかけあわせ、②肝特異的AID遺伝子欠損（ノックアウト=KO）マウスとのかけあわせ、を行ない肝発癌におけるウイルス因子との相互作用、相加・相乗作用について解析した。HCVコア遺伝子発現マウスと肝特異的AID遺伝子KOマウスとの掛け合わせで得られたマウスstrain HCV-Tg/AID-/-の解析を行なった。HCV-Tg/AID+/+と比較し、20か月齢のHCV-Tg/AID-/-における肝発癌頻度には違いがなかった。HCV-Tg/AID+/+では、AID-/-マウスに比して肝脂肪化がより強く、肝内サイトカイン発現も高度であった。また、AID遺伝子mRNAは正常マウス肝組織では発現が軽度であり、また肝実質細胞そのものでなく、非実質細胞（免疫細胞）で発現していた。HCV関連肝発癌においてAIDは直接的な役割を演じてはいないと考えられた（Nguyen T, Moriya K, Koike K, et al., Int Immunol 2014;26(7):397-406.）。一方、肝特異的AID遺伝子発現マウスとのかけあわせで得られたダブル・トランスジェニックマウスHCV-Tg/AID++/++では90％のマウスに肝癌を含む肝腫瘍を生じており、炎症による遺伝子傷害がHCVタンパクと肝発癌において相乗作用を持つことが示された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Sarcopenia, Intramuscular Fat Deposition, and Visceral Adiposity Independently Predict the Outcomes of Hepatocellular Carcinoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara N, Nakagawa H, Kudo Y, Tateishi R, Taguri M, Watadani T, Nakagomi R, Kondo M, Nakatsuka T, Minami T, Sato M, Uchino K, Enooku K, Kondo Y, Asaoka Y, Tanaka Y, Ohtomo K, Shiina S, Koike K
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 62 ページ: 2015 Feb 24.
  • DOI: Doi:10.1016/j.jhep.2015.02.031.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial iron accumulation exacerbates hepatic toxicity caused by hepatitis C virus core protein (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekine S, Ito K, Watanabe H, Nakano T, Moriya K, Shintani Y, Fujie H, Tsutsumi T, Miyoshi H, Fujinaga H, Shinzawa S, Koike K, Horie T.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol 巻: 282 ページ: 237-243
  • DOI: doi:10.1016/j.taap.2014.12.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase is dispensable for virus-mediated liver and skin tumor development in mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nguyen T, Xu J, Chikuma S, Hiai H, Kinoshita K, Moriya K, Koike K, Marcuzzi GP, Pfister H, Honjo T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26 ページ: 397-406
  • DOI: doi: 10.1093/intimm/dxu040.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ER Stress Cooperates with Hypernutrition to Trigger TNF-Dependent Spontaneous HCC Development (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Umemura A, Taniguchi K, Font-Burgada J, Dhar D, Ogata H, Zhong Z, Valasek MA, Seki E, Hidalgo J, Koike K, Kaufman RJ, Karin M.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 26 ページ: 331-343
  • DOI: doi: 10.1016/j.ccr.2014.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amphipathic α-helices in apolipoproteins are crucial to the formation of infectious hepatitis c virus particles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara T, Wada M, Nakamura S, Ono C, Shiokawa M, Yamamoto S, Motomura T, Okamoto T, Okuzaki D, Yamamoto M, Saito I, Wakita T, Koike K, Matsuura Y
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: 10 ページ: e1004534
  • DOI: doi: 10.1371/journal.ppat.1004534.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Pathogenesis of HCV-associated HCC (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike K
  • 学会等名: 2014 Taiwan Digestive Disease Week
  • 発表場所: Kaohsiung
  • 年月日: 2014-10-05
  • 招待講演
• [学会発表] Japan’s Experience in Hepatitis C Treatment: the Way to Conquering HCV-associated HCC (2014)
  • 著者名/発表者名: Koike K
  • 学会等名: 20th Annual Meeting of KASL
  • 発表場所: Cheju
  • 年月日: 2014-06-13
  • 招待講演
• [備考] 東京大学消化器内科 研究内容紹介
  • URL: http://gastro.m.u-tokyo.ac.jp/about/research.html