Ｃ型肝癌におけるＭＩＣＡの機能解明と治療応用

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390184
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 加藤 直也 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (90313220)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肝癌 / C型肝炎ウイルス / MICA / ゲノムワイド関連解析 / SNP / プロモーター / 薬剤スクリーニング / SAHA

研究実績の概要

われわれはゲノムワイド関連解析（GWAS）によりC型肝炎における肝発癌とMICA遺伝子多型が関連していることを明らかにした。そこで、C型肝癌におけるMICA発現調節機構を解明し、その発現調節を介した肝発癌抑止法を確立することを目的として本研究を推進している。
1) 今までの研究から、MICA上のSNPがMICA発現量を規定していると予想される。そこで、まずMICAの転写活性を変化させるプロモーター領域のSNPの同定を試み、引き続いて臨床検体を用いた検討を行った。高発現型および低発現型SNPを有するMICAのプロモーターをそれぞれルシフェラーゼレポーターベクターにクローニングし、プロモーターのトランケーションや変異導入をした上で比較検討し、MICAの転写活性を規定するプロモーター上の2つのSNPを同定した。この2つのSNPはともに、MCA血中濃度との関連性を認め、MICAの発現制御において、MICAプロモーター上のこの2つのSNPが転写レベルで重要な役割を果たしていることから責任SNPと考えられる。
2) MICA発現を増強する薬剤の探索を行った。MICAのプロモーター領域をクローニングしたルシフェラーゼリポーターベクターを用いて、肝癌細胞の安定保有株を作成し、米国食品医薬品局承認薬を用いてのスクリーニングを行った。その結果、細胞毒性をもたらさない濃度で強力かつ用量依存的なMICA発現増強を示す薬剤としてSAHAを見出した。本薬剤による肝癌細胞のMICA発現増は肝癌細胞に対するNK細胞傷害性を増強し、増強したNK細胞傷害性は抗MICA抗体で中和されることから、肝癌細胞のMICA発現増により、NK細胞による肝癌細胞傷害性が増強したことが証明された（proof of concept）。更なる臨床展開が期待される。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] MICA SNPs and the NKG2D system in virus-induced HCC. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Kato N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 50 ページ: 261-272
  • DOI: 10.1007/s00535-014-1000-9. Epub 2014 Oct 1.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The characteristic changes in hepatitis B virus X region for hepatocellular carcinoma: A comprehensive analysis based on global data. (2015)
  • 著者名/発表者名: Li W, Goto K, Matsubara Y, Ito S, Murayama R, Li Q, Kato N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL28B minor allele is associated with a younger age of onset of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 49 ページ: 748-754
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0826-x. Epub 2013 May 22.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The flavonoid apigenin inhibits hepatitis C virus replication by decreasing mature microRNA122 levels. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shibata C, Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Goto K, Muroyama R, Kato N, Yoshikawa T, Takata A, Koike K.
  • 雑誌名: Virology 巻: 462-463 ページ: 42-48
  • DOI: 10.1016/j.virol.2014.05.024. Epub 2014 Jun 14.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific delivery of microRNA93 into HBV-replicating hepatocytes downregulates protein expression of liver cancer susceptible gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Otsuka M, Kishikawa T, Shibata C, Yoshikawa T, Takata A, Muroyama R, Kowatari N, Sato M, Kato N, Kuroda S, Koike K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 5581-5590
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of IL28B genetic variation on HCV-induced liver fibrosis, inflammation, and steatosis: a meta-analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kondo M, Tateishi R, Fujiwara N, Kato N, Yoshida H, Taguri M, Koike K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e91822
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0091822. eCollection 2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of PNPLA3 polymorphisms on the development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kato N, Tateishi R, Muroyama R, Kowatari N, Li W, Goto K, Otsuka M, Shiina S, Yoshida H, Omata M, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 ページ: E137-E144
  • DOI: 10.1111/hepr.12258. Epub 2014 Jan 8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] GWAS肝癌感受性遺伝子MICAを介した腫瘍免疫監視． (2015)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、加藤直也.
  • 学会等名: 第3回肝炎ウイルス研修会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-26 – 2015-02-27
• [学会発表] NK cell anti-tumor activity was boosted by SAHA identified to induce the expression of a GWAS-discovered HCV-HCC susceptibility gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Muroyama R, Li W, Nakagawa R, Matsubara Y, Kato N.
  • 学会等名: The Liver Meeting 2014
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-11
• [学会発表] B型肝癌感受性遺伝子MICAの発現制御による肝発癌抑止戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤直也、後藤 覚、室山良介．
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
• [学会発表] Potentiated anti-tumor activity of NK cells by an approved drug identified to induce the expression of a GWAS-discovered HCV-HCC susceptibility gene MICA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Goto K, Muroyama R, Li W, Nakagawa R, Matsubara Y, Kato N.
  • 学会等名: 21st International Symposium on Hepatitis C Virus and Related Viruses
  • 発表場所: Banff, Canada.
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-11
• [学会発表] HBV induces an HBV-insuced HCC associated gene MICA through transcriptional activation in SNPS dependent manner. (2014)
  • 著者名/発表者名: Muroyama R, Goto K, Li W, Matsubara Y, Nakagawa R, Ito S, Kato N.
  • 学会等名: 2014 International Meeting on Molecular Biology of Hepatitis B Viruses
  • 発表場所: Los Angeles, USA
  • 年月日: 2014-09-03 – 2014-09-06
• [学会発表] GWASにより見出された肝癌関連遺伝子MICAの発現増強による新たな肝発癌抑止法の開発． (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤直也、後藤 覚、室山良介、中川 良、李 ウェンウェン、伊藤彩弥香、松原康朗．
  • 学会等名: 第10回広島肝臓プロジェクト研究センターシンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-05
• [学会発表] GWASにより同定された肝癌感受性遺伝子MICAの発現制御を介した肝発癌抑止戦略． (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤 覚、 室山良介、 加藤直也．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 腫瘍自然免疫を司るMICAのB型およびC型肝癌における役割． (2014)
  • 著者名/発表者名: 室山良介、 後藤 覚、 松田浩一、 田中靖人、 茶山一彰、 溝上雅史、 小俣政男、 小池和彦、 加藤直也．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] IL28B SNPがC型慢性肝炎患者における肝線維化・炎症・脂肪化に与える影響-メタアナリシスによる検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤雅哉、 近藤真由子、 建石良介、 加藤直也、 吉田晴彦、 小池和彦．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] C型肝癌に対するラジオ波焼灼術後の再発, 予後に対するMICA, DEPDC5, IL28B, PNPLA3遺伝子多型の意義の検討． (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤雅哉、 加藤直也、 小池和彦．
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] Impact of IL28B genetic variation on HCV-induced liver fibrosis, inflammation, and steatosis: a meta-analysis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Kondo M, Tateishi R, Kato N, Yoshida H, Koike K.
  • 学会等名: 49th annual meeting of the European Association for the Study of the Liver
  • 発表場所: London, United Kingdom
  • 年月日: 2014-04-09 – 2014-04-13