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2012 年度 実績報告書

ケミカルライブラリー大規模探索による肝炎ウイルスに対する新規治療法の創成

研究課題

研究課題/領域番号 24390185
研究種目

基盤研究(B)

研究機関北海道大学

研究代表者

坂本 直哉  北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10334418)

研究分担者 朝比奈 靖浩  東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 寄附講座教員 (00422692)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード医療 / 感染症 / C型肝炎
研究概要

我々は、独自に構築したウイルス培養細胞モデル、および薬剤スクリーニング技術を応用し、ウイルス感染ライフサイクルのすべてのステップを標的とした新規クラス抗ウイルス療法を創出するために研究を遂行し、本年度は下記の結果を得た。(1)臨床薬剤・生理活性化合物、多様志向性合成化合物(DOS)ライブラリー4046化合物のスクリーニングを遂行し、細胞毒性を示さずにレプリコン増殖抑制効果を示す化合物を23個抽出した。このうち、HCV-JFH1細胞培養系においてHCV増殖抑制効果を示す化合物を4種同定した。これらはHCV-IRES翻訳活性には影響せず、HCV増殖を特異的に阻害している可能性が示唆された。同定された4種の化合物それぞれとIFNおよびプロテアーゼ阻害薬(BILN2061)との併用効果をレプリコン細胞を用いて解析した。IFNとの併用では化合物A(N'-(morpholine-4-carbonyloxy)-2-(naphthalen-1-yl)acetimidamide, MCNA)が相乗効果、B、Cとは相加効果、Dとは拮抗効果であった。IFNとの併用では化合物Aが相乗効果、B、Cとは相加効果、Dとは拮抗効果であった。BILN2061との併用では化合物Bが相乗効果、A、Cとは相加効果、Dとは拮抗効果であった。HCVキメラリポーターレプリコン系、および蛍光蛋白発現HCV培養系を用いたウイルス侵入、増殖、分泌のすべてのステップを標的とした阻害薬のスクリーニング・アッセイシステムは、HCV生活環のあらゆるステップに対する阻害剤探索や薬効評価への応用が期待される。本研究で同定された化合物の作用機構の解析・小動物モデルを用いた効果・安全性の検証を進めることによりHCVの新規治療法開発に結びつくものと考える。以上から抽出された化合物、得られた知見を統合し、HCV増殖の分子レベルでの理解を深め、新規クラス抗HCV薬の開発・実用化に必要な基盤情報の蓄積を行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究代表者の施設移動により、新規研究施設での研究環境整備に若干の時間を要したが、概要に記された結果を得ることができ、目的はおおむね達成された。

今後の研究の推進方策

本研究で同定・抽出された化合物、得られた知見を統合し、HCV増殖の分子レベルでの理解を深め、新規クラス抗HCV薬の開発・実用化に必要な基盤情報の蓄積を行う。

次年度の研究費の使用計画

平成24年度未使用額の発生理由:平成24年3月に研究代表者が当該施設に移動したことに伴い、平成24年度において新たな研究環境の整備、研究設備備品の調達に時間を要した。このため当該年度の試薬、消耗品を使用した研究計画に遅れを生じた。上記未使用額には、平成25年度研究計画の遂行のための試薬、消耗品購入、外注検査費用に使用する予定である。

  • 研究成果

    (22件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (18件) (うち査読あり 18件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] Hepatitis C virus replication is modulated by the interaction of non-structural protein NS5B and fatty acid synthase.2013

    • 著者名/発表者名
      Huang JT, Tseng CP, Liao MH, Lu SC, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: (Epub)

    • DOI

      doi:10.1128/JVI.02526-12

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A multi-center survey of re-treatment with pegylated interferon plus ribavirin combination therapy for patients with chronic Hepatitis C in Japan2013

    • 著者名/発表者名
      Oze T, Hiramatsu N, Mita E, Akuta N, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Hepatol Res

      巻: 43 ページ: 35-43

    • DOI

      doi:10.1111/j.1872-034X.2012.01056.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A model incorporating the ITPA genotype identifies patients at high risk of anemia and treatment failure with pegylated-interferon plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C.2013

    • 著者名/発表者名
      Kurosaki M, Tanaka Y, Nishida N, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Med Virol

      巻: 85 ページ: 2449-2458

    • DOI

      doi:10.1002/jmv.23497.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Add-on therapy of pitavastatin and eicosapentaenoic acid improves outcome of peginterferon plus ribavirin treatment for chronic hepatitis C.2013

    • 著者名/発表者名
      Kohjima M, Enjoji M, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Med Virol

      巻: 85 ページ: 250-260

    • DOI

      doi:10.1002/jmv.23464.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hepatitis C virus NS4B protein targets STING and abrogates RIG-I-mediated type-I interferon-dependent innate immunity.2013

    • 著者名/発表者名
      Nitta s, Sakamoto N, Nakagawa M, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 57 ページ: 46-58

    • DOI

      doi:10.1002/hep.26017

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of both protease and helicase activities of hepatitis C virus NS3 by an ethyl acetate extract of marine sponge Haliclona (Reniera) sp.2013

    • 著者名/発表者名
      Fujimoto Y, Salam KA, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Plos One

      巻: 7 ページ: E48685

    • DOI

      doi:10.1371/joumal.pone.0048685.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Cyclophilin A and nuclear factor of activated T cells are essential in cyclosporin A-mediated suppression of polyomavirus BK replication.2013

    • 著者名/発表者名
      Li YJ, Wu HH, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Am J Transplantation

      巻: 12 ページ: 2348-2362

    • DOI

      doi:1O.1111/j.1600-6143.2012.04116.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication.2013

    • 著者名/発表者名
      Cheng J-C, Yeh YJ, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Cell Mol Life Sci

      巻: 69 ページ: 2621-2633

    • DOI

      doi:10.1007/s00018-012-0940-6.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Data mining model using simple and readily available factors could identify patients at high risk for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C.2013

    • 著者名/発表者名
      Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Hepatol

      巻: 56 ページ: 602-608

    • DOI

      DOI:10.1016/j.jhep.2011.09.011.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Age and total ribavirin dose is an independent predictor of relapse among early virological responders to peg-interferon plus ribavirin therapy in chronic hepatitis C revealed by data mining analysis.2013

    • 著者名/発表者名
      Kurosaki M, Hiramatsu N, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Antivir Ther

      巻: 17 ページ: 35-43

    • DOI

      doi:10.3851/IMP1923.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Factors responsible for the discrepancy between IL28B polymorphism prediction and the viral response to peginterferon plus ribavirin therapy in Japanese chronic hepatitis C patients.2012

    • 著者名/発表者名
      Saito H, Ito K, Sugiyama M, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Hepatol Res

      巻: 42 ページ: 958-965

    • DOI

      doi:10.1111/j.1872-034X.2012.01013.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus replication and viral helicase by ethyl acetate extract of the marine feather star Alloeocomatella polycladia.2012

    • 著者名/発表者名
      Yamashita A, Abdus K, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Marine Drugs

      巻: 10 ページ: 744-761

    • DOI

      doi:10.1371/journal.pone.0048685

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anemia and thrombocytosis induced by ribavirin monotherapy in patients with chronic hepatitis C.2012

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi T, Hige s, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Gastroenterol

      巻: 47 ページ: 1228-1237

    • DOI

      doi:10.1007/s00535-012-0579-y.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ochanomizu Liver Conference Study Group : Association of ITPA gene variant and serum ribavirin concentration with blood cells decline in pegylated interferon-alfa plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C.2012

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Sakamoto N, Watanabe T, et al.
    • 雑誌名

      Hepatol Int

      巻: (Epub)

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replicon by adenovirus vector-mediated expression of tough decoy RNA against miR-22a.2012

    • 著者名/発表者名
      Sakurai F, Furukawa N, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Virus Research

      巻: 165 ページ: 214-218

    • DOI

      doi:10.1016/j.virusres.2012.02.003.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus NS5B polymerase by S-trityl-L-cysteine derivatives.2012

    • 著者名/発表者名
      Nichols DB, Foumet G, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Eur J Med Chem

      巻: 49 ページ: 191-199

    • DOI

      DOI:10.1016/j.ejmech.2012.01.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of novel N-(morpholine-4-carbonyloxy) amidine compounds as potent inhibitors against hepatitis C virus replication2012

    • 著者名/発表者名
      Kusano-Kitazume A, Sakamoto N (equal contribution), Okuno Y, et al.
    • 雑誌名

      Antimicrob Agent Chemother

      巻: 569 ページ: 1315-1323

    • DOI

      DOI:10.1128/AAC.05764-11. DOI:10.1128/AAC.05764-11.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Association of gene expression involving innate immunity and genetic variation in IL28B with antiviral response2012

    • 著者名/発表者名
      Asahina Y Tsuchiya K, Sakamoto N, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology

      巻: 55 ページ: 20-29

    • DOI

      doi:10.1002/hep.24623.

    • 査読あり
  • [学会発表] Let-7b is a novel regulator of hepatitis C virus replication.2012

    • 著者名/発表者名
      Yeh YJ, Tseng CP, Sakamoto, N, et al.
    • 学会等名
      19th. International Meeting on Hepatitis C Virus & Related Viruses
    • 発表場所
      Palazzio del Chinema (Venice, Italy)
    • 年月日
      2012-10-05
  • [学会発表] 肝線維形成過程におけるMatrix Metalloproteinase-2の機能的意義(シンポジウム8)2012

    • 著者名/発表者名
      柿沼晴、坂本直哉、渡辺守
    • 学会等名
      第98回日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-04-19
  • [学会発表] 宿主遺伝子情報に基づいたC型慢性肝炎治療の効果・安全性の最適化(シンポジウム6)2012

    • 著者名/発表者名
      中川美奈、坂本直哉、渡辺守
    • 学会等名
      第98回日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-04-19
  • [学会発表] IL-6を介したC型慢性肝炎のインターフェロン治療抵抗性機構(シンポジウム3)2012

    • 著者名/発表者名
      坂本直哉、中川美奈、渡辺守
    • 学会等名
      第98回日本消化器病学会総会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京)
    • 年月日
      2012-04-19

URL: 

公開日: 2014-07-16  

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