ケミカルライブラリー大規模探索による肝炎ウイルスに対する新規治療法の創成

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390185
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10334418)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: ウイルス肝炎

研究実績の概要

我々は、独自に構築したウイルス培養細胞モデル、および薬剤スクリーニング技術を応用し、ウイルス感染ライフサイクルのすべてのステップを標的とした新規クラス抗ウイルス療法を創出するために研究を遂行し、本年度は下記の結果を得た。
(1) Glutathione peroxidase 8（GPx8）がHCV・NS3-4Aプロテアーゼにより切断される宿主因子であるという事をSILAC法による網羅的プロテオーム解析により同定した。GPx8をクローニング後、HCV生活環への関与を各段階毎に解析した結果、HCVのエントリーやRNA複製ではなくウイルス粒子産生に関与している事が示唆された。
(2) HCV感染培養系を用いて、L-carnitine投与によるHCVの複製、粒子形成への影響を詳細に解析し、L-carnitineがHCVの細胞内増殖を抑制せず、粒子径性、分泌を抑制することを示し、それが感染細胞内の脂肪滴減少によることを示した。また、IFN、HCVプロテアーゼ阻害剤、HCV NS5A阻害剤など抗ウイルス効果が明らかなにされている薬剤との相加・相乗効果の有無の検討を行い、相加効果であることを確認した。HCVキメラリポーターレプリコン系、および蛍光蛋白発現HCV培養系を用いたウイルス侵入、増殖、分泌のすべてのステップを標的とした阻害薬のスクリーニング・アッセイシステムはHCV生活環のあらゆるステップに対する阻害剤探索や薬効評価への応用が期待させる。本研究で同定された化合物の作用機構の解析・小動物モデルを用いた効果・安全性の検証を進めることによりHCVの新規治療法開発に結びつくものと考える。以上から抽出された化合物、得られた知見を統合し、HCV増殖の分子レベルでの理解を深め、新規クラス抗HCV薬の開発・実用化に必要な基盤情報の蓄積を行う。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Ledipasvir and sofosbuvir fixed-dose combination with and without ribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C: an open-label, randomised, phase 3 trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, Sakamoto N, Korenaga M, Mochizuki H, Nakane K, Enomoto H, Ikeda F, Yanase M, Toyoda H, Genda T, Umemura T, Yatsuhashi H, Ide T et al.
  • 雑誌名: Lancet Infect Dis 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/S1473-3099(15)70099-X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The JAK2 inhibitor AZD1480 inhibits hepatitis A virus replication in Huh7 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jiang X, Kanda T, Nakamoto S, Saito K, Nakamura M, Wu S, Haga Y, Sasaki R, Sakamoto N, Shirasawa H, Okamoto H, Yokosuka O
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired induction of IL28B and expression of IFNλ4 associated with non-response to interferon-based therapy in chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nakagawa M, Sakamoto N, Nitta S, Kusano-Kitazume A, Watanabe T, Kawai-Kitahata F, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nishimura-Sakurai Y, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/jgh.12902
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identifies a PSMD3 variant associated with neutropenia in interferon-based therapy for chronic hepatitis C. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iio E, Matsuura K, Nishida N, Maekawa S, Enomoto N, Nakagawa M, Sakamoto N, Yatsuhashi H et al.
  • 雑誌名: Hum Genet 巻: 134 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1007/s00439-014-1520-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human Amnion-derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Liver Fibrosis in Rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Onishi R, Ohnishi S, Higashi R, Watari M, Yamahara K, Okubo N, Nakagawa K, Katsurada T, Suda G, Natsuizaka M, Takeda H, Sakamoto N
  • 雑誌名: Transplant Direct 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum granulysin levels as a predictor of serious telaprevir-induced dermatological reactions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Yamamoto Y, Nagasaka A, Furuya K, Kudo M, Chuganji Y, Tsukuda Y, Tsunematsu S, Sato F, Terasita K, Nakai M, Horimoto H, Sho T, Natsuizaka M, Ogawa K, Ohnishi S, Chuma M, Fujita Y, Abe R, Taniguchi M, Nakagawa M, Asahina Y, Sakamoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/hepr.12421
  • 査読あり / 謝辞記載あり