C型慢性肝炎治療成績の向上と肝発癌阻止を目指した分子基盤の確立

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390187
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 本多 政夫 金沢大学, 保健学系, 教授 (00272980)
• 研究分担者: 堀本 勝久 独立行政法人産業技術総合研究所, 生命情報工学研究センター, 研究チーム長 (40238803)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: C型肝炎 / 肝細胞癌 / IL28B

研究概要

本研究はC型慢性肝炎治療におけるインターフェロン(IFN)の応答・不応答のメカニズムを臨床サンプル及びマウスモデルを用いて明らかにすることを目的とする。平成24年度はLaser capture microdisection (LCM)法を用いて、肝浸潤リンパ球(PALT)及び肝細胞を別々に採取し、同一症例における肝細胞、PALT、末梢血液の遺伝子発現の関連を明らかにし、遺伝子発現パスウェイ解析技術を用いて、IL28Bメジャー/マイナーのPALT・肝細胞・末梢血液におけるシグナルパスウェイを解析しCH-C状態でのIL28Bメジャー/マイナーの免疫学応答の違いを明らかにすることを目的とした。末梢血と肝組織のインターフェロン誘導遺伝子(ISGs)発現を148例のC型慢性肝炎で比較したところ、IL28Bメジャーでは両者の発現に有意な相関が見られたが、IL28Bマイナーでは両者の発現の相関が消失していた。LCMを用いた肝小葉部とPALTの発現解析では、IL28Bメジャーでは両者のISGs発現に相関が見られたが、IL28Bマイナーでは両者の相関が消失しており、肝浸潤リンパ球の肝小葉とPALT間の移行がIL28Bマイナーでは障害されていることが示唆された。免疫組織染色では、CD163、CD8細胞の肝小葉での減少がIL28Bマイナーで確認された。また、マクロファージ、樹状細胞、T細胞、B細胞、顆粒球の細胞表面マーカーの発現もIL28Bマイナーの肝臓で減少していることが確認された。さらに、各種ケモカインの発現もIL28Bマイナーの肝臓で減少しており、免疫担当細胞の減少がIL28Bマイナーの肝臓で起こっていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床症例におけるIL28Bメジャー/マイナ0の免疫学的違いが明らかとなった。さらにIL28Bノックアウトマウスの解析が進行中であること.

今後の研究の推進方策

臨床検体を用いてIL28Bメジャー/マイナーでの肝組織ISGs誘導を制御する分子を明らかにする。
IL28Bノックアウトマウスモデルを用いて、IL28Bの生理機能を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Discrete nature of EpCAM(+) and CD90(+) cancer stem cells in human hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Honda M, Nakamoto Y, Baba M, Nio K, Hara Y, Zeng SS, Hayashi T, Kondo M, Takatori H, Yamashita T, Mizukoshi E, Ikeda H, Zen Y, Takamura H, Wang XW, Kaneko S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57(4) ページ: 1484-1497
  • DOI: 10.1002/hep.26168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Interleukin 28B genotype and hepatocellular carcinoma recurrence in patients with chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hodo Y, Honda M, Tanaka A, Nomura Y, Arai K, Yamashita T, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Sakai A, Sasaki M, Nakanuma Y, Moriyama M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 19(7) ページ: 1827-1837
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-1641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of naturally occurring protease inhibitor-resistance mutations 1n genotype lb hepatitis C virus patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shindo H, Maekawa S, Komase K, Sueki R, Miura M, Kadokura M, Shindo K, Amemiya F; Kitamura T, Nakayama y Inoue T, S akamoto M, Okada SI, Asahina Y, Izumi N, Honda M, Kaneko S, Enomoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Int. 巻: 6(2) ページ: 482-490
  • DOI: 10.1007/sl2072-011-9306-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guideline on the use of new anticancer drugs for the treatment of Hepatocellular Carcinoma 20 10 update. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Furuse J, Kudo M, Ikeda K, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 42(6) ページ: 523-542
  • DOI: 10.1111/j.l872-034X.2012.00981.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coexpression network analysis in chronic hepatitis B and C hepatic lesion reveals distinct patterns of disease progression to hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: He D, Liu ZP, Honda M, Kaneko S, Chen L.
  • 雑誌名: J Mol Cell Biol. 巻: 4(3) ページ: 140-152
  • DOI: 10.1093/jmcb/mjs011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A2/B l in association with hTERT is a potential biomarker for hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno H, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 32(7) ページ: 1146-1155
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2012.02778.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyclic retinoid targets platelet-derived growth factor signaling in the prevention of hepatic fibrosis and hepatocellular carcinoma development. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada H, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 72(17) ページ: 4459-4471
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-12-0028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effect of branched-chain amino acid supplementation on glycemic control 1n chronic hepatitis C patients with insulin resistance: Implications for type 2 diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Takamura T, Kita Ando H, Ueda T, Kato K, Misu H, Sunagozaka H, Sakai Y, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Metabolism. 巻: 61(10) ページ: 1388-1394
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2012.03.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized phase II trial of intra-arterial chemotherapy using SM- 11355(Miriplatin) for hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okusaka T, Kasugai H, Ishii H, Kudo M, Sata M, Tanaka K, Shioyama Y, Chayama K, Kumada H, Yoshikawa M, Seki T, Saito H, Hayashi N, Shiratori K, Okita K, Sakaida l, Honda M, Kusumoto Y, Tsutsumi T, Sakata K.
  • 雑誌名: Invest New Drugs 巻: 30(5) ページ: 2015-2025
  • DOI: 10.1007/s10637-011-9776-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide Association Study Identifies TNFSF15 and P0U2AF1 as Susceptibility Loci for Primary Biliary Cirrhosis in the Japanese Population. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nishida N, Kawashima M, Aiba y Tanaka A, Yasunami M, Nakamura H, Komori A, Nakamuta M, Zeniya M, Hashimoto E, Ohira H, Yamamoto K, Onji M, Kaneko S, Honda M, et al.
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 91(4) ページ: 721-728
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2012.08.010.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of chondroitin-glucuronate C5-epimerase and cellular immune responses in patients with hepatocellular carcinoma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizukoshi E, Fushimi K, Arai K, Yamashita T, Honda M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Liver Int. 巻: 32(10) ページ: 1516-1526
  • DOI: 10.1111/j.1478-3231.2012.02853.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-Wide Association Study Confirxming Association of HLA-DP with Protection against Chronic Hepatitis B and Viral Clearance in Japanese and Korean. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Matsuura K, Sugiyama M, Ahn SH, Park JY, Hige S, Kang JH, Suzuki K, Kurosaki M, Asahina y Mochida S, Watanabe M, Tanaka E, Honda M, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 7(6) ページ: e39175
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039175
  • 査読あり
• [雑誌論文] No association for Chinese HBV-related hepatocellular carcinoma susceptibility SNP in other East Asian populations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawai H, Nishida N, Mbarek H, Matsuda K, Mawatari y Yamaoka M, Hige S, Kang JH, Abe K, Mochida S, Watanabe M, Kurosaki M, Asahina y Izumi N, Honda M, et al.
  • 雑誌名: BMC Med Genet. 巻: 13 ページ: 47
  • DOI: 10.1186/1471-2350-13-47
  • 査読あり
• [学会発表] Impaired infiltration of immune regulatory cells into liver lobules of chronic hepatitis C patients with interferon-resistant IL28B genotype. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masao Honda
  • 学会等名: the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
  • 発表場所: Hynes Convention Center(USA)
  • 年月日: 2012-11-11
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた肝細胞癌の全エクソーム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本多 政夫
  • 学会等名: 第48回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県)
  • 年月日: 2012-06-07
• [学会発表] 非環式レチノイド投与に伴う肝組織遺伝子発現変化と肝線維化・発癌抑制機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本多 政夫
  • 学会等名: 第98回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2012-04-20