臨床検体からの培養細胞を用いた消化器癌バイオマーカーの開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390188
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 辻井 正彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (40303937)
• 研究分担者: 竹原 徹郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70335355) ; 林 義人 大阪大学, 医学部附属病院, 助教 (80647123) ; 飯島 英樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (90444520)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 単離培養 / 薬剤感受性 / スクリーニング / 化学療法

研究実績の概要

2015年2月17日現在、大阪大学消化器センターで治療を行い、臨床経過が確実に追跡可能な症例の腫瘍組織から腫瘍細胞の単離培養を試み、19/20例においてCTOS形成を認めた。抗癌剤や低分子分子標的治療薬に関しては、細胞培養下のCTOS間で薬剤感受性に個体差が検出され、マウス皮下移植モデルにおける薬剤感受性の個体差と一致することを確認した。
当院で大腸癌の術後に化学療法を施行し、CTOSにて感受性検査を施行した症例では、XELOX＋Bev4コース+XELOX1コースによる化学療法を施行し、長期間における肝転移巣の腫瘍抑制効果が確認されているが、CTOSを用いたin vitroの検討でも5-FU、SN-38に対する感受性が確認されている。今後再発がみられた場合にはirinotecanを用いたメニューによる化学療法への変更により、抗腫瘍効果が認められる可能性が示唆された。
モノクローナル抗体製剤（高分子薬剤）に関しては、マウスの皮下移植モデルで薬剤感受性を示すCTOSが細胞培養系では薬剤感受性を示さず、CTOSの薬剤感受性に移植モデルと細胞培養の間で乖離が認められた。生体での微小環境をmimicする目的で低グルコール・低酸素条件下での培養・感受性検査を行ったが、in vivo、in vitro間で薬剤の感受性に相関は得られなかった。spheroid形成に伴う細胞間接着がdrug penetrationを妨げている可能性を考慮し、浸透性を高めるようにEDTAやEtyle oleate存在下に細胞培養を行い、薬剤感受性を検討したところ、細胞培養系でも抗体製剤に対して感受性を示すようになり、薬剤感受性に関して臨床経過と相関する可能性の高い細胞培養条件を確立することができた。現在、臨床的な化学療法の感受性と同薬剤に対するCTOSの感受性を検討するとともに、chemical screeningシステムを用いてCTOSに対して感受性を示す薬剤をスクリーニングし、2次、3次療法の候補薬剤を拾い上げる検討を継続している。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Integrated diagnostic strategy for the invasion depth of early gastric cancer by conventional endoscopy and EUS. (2015)
  • 著者名/発表者名: sujii Y, Kato M, Inoue T, Yoshii S, Nagai K, Fujinaga T, Maekawa A, Hayashi Y, Akasaka T, Shinzaki S, Watabe K, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 15 ページ: Epub ahead
  • DOI: 10.1016/j.gie.2015.01.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcomes of endoscopic submucosal dissection for superficial esophageal neoplasms: a multicenter retrospective cohort study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujii Y, Nishida T, Nishiyama O, Yamamoto K, Kawai N, Yamaguchi S, Yamada T, Yoshio T, Kitamura S, Nakamura T, Nishihara A, Ogiyama H, Nakahara M, Komori M, Kato M, Hayashi Y, Shinzaki S, Iijima H, Michida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Endoscopy. 巻: ahead ページ: ahead
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemoradiotherapy is effective for primary esophageal adenosquamous cell carcinoma but ineffective for the metastatic adenocarcinoma component. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozaki Y, Nishida T, Hori Y, Shinzaki S, Kato M, Yakushijin T, Iijima H, Tsujii M, Morii E, Takehara T.
  • 雑誌名: Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 巻: 112 ページ: 278-286
  • DOI: 10.11405/nisshoshi.112.278.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effectiveness of an anti-human IL-6 receptor monoclonal antibody combined with chemotherapy to target colon cancer stem-like cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ying J, Tsujii M, Kondo J, Hayashi Y, Kato M, Akasaka T, Inoue T, Shiraishi E, Inoue T, Hiyama S, Tsujii Y, Maekawa A, Kawai S, Fujinaga T, Araki M, Shinzaki S, Watabe K, Nishida T, Iijima H, Takehara T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 46 ページ: 1151-1159
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2851.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polyglycolic acid sheets for repair of refractory esophageal fistula. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsujii Y, Kato M, Shinzaki S, Takigawa A, Hayashi Y, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Endoscopy. 巻: 47 ページ: 39-40
  • DOI: 10.1055/s-0034-1390914.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastric endoscopic submucosal dissection under steady pressure automatically controlled endoscopy (SPACE); a multicenter randomized preclinical trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Hirota M, Tsutsui S, Kato M, Takahashi T, Yasuda K, Sumiyama K, Tsujii M, Takehara T, Mori M, Doki Y, Nakajima K.
  • 雑誌名: Surg Endosc. 巻: ahead ページ: ahead
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5FU resistance abrogates the amplified cytotoxic effects induced by inhibiting checkpoint kinase 1 in p53‑mutated colon cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akasaka T, Tsujii M, Kondo J, Hayashi Y, Ying J, Lu Y, Kato M, Yamada T, Yamamoto S, Inoue T, Tsujii Y, Maekawa A, Fujinaga T, Shiraishi E, Hiyama S, Inoue T, Shinzaki S, Watabe K, Nishida T, Iijima H, Takehara T.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 46 ページ: 63-70
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2693.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of anergy-related ubiquitin E3 ligase, GRAIL, in murine models of colitis and patients with Crohn's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mukai A, Iijima H, Hiyama S, Fujii H, Shinzaki S, Inoue T, Shiraishi E, Kawai S, Araki M, Hayashi Y, Kondo J, Mizushima T, Kanto T, Egawa S, Nishida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 ページ: 1524-1535
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0923-x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Atypical duodenal ulcer and invagination caused by a large pedunculated duodenal Brunner's gland hamartoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakabori T, Shinzaki S, Yamada T, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Kurokawa Y, Mori M, Doki Y, Morii E, Takehara T.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: 79 ページ: 679-680
  • DOI: 10.1016/j.gie.2013.11.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal early basaloid squamous carcinoma with unusual narrowband imaging magnified endoscopy findings. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kai Y, Kato M, Hayashi Y, Akasaka T, Shinzaki S, Nishida T, Tsujii M, Morii E, Takehara T.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 ページ: 12673-12677
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i35.12673.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymph node enlargement after definitive chemoradiotherapy for clinical stage I esophageal squamous cell carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Nishida T, Tsujii M, Tsutsui S, Yamamoto K, Isohashi F, Yamasaki M, Miyata H, Kato M, Yamada T, Shinzaki S, Iijima H, Ogawa K, Doki Y, Takehara T.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 14 ページ: 706
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-706.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal adenocarcinoma with white opaque substance observed by magnifying endoscopy with narrow band imaging. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshii S, Kato M, Honma K, Fujinaga T, Tsujii Y, Maekawa A, Inoue T, Hayashi Y, Akasaka T, Shinzaki S, Nishida T, Iijima H, Tsujii M, Morii E, Takehara T.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: 27 ページ: 392-396
  • DOI: 10.1111/den.12331.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic surveillance strategy after endoscopic resection for early gastric cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Tsujii M, Kato M, Hayashi Y, Akasaka T, Iijima H, Takehara T.
  • 雑誌名: World J Gastrointest Pathophysiol. 巻: 5 ページ: 100-106
  • DOI: 10.4291/wjgp.v5.i2.100.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adiponectin inhibits murine pancreatic cancer growth. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Watabe K, Tsujii M, Funahashi T, Shimomura I, Takehara T.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 59 ページ: 1192-1196
  • DOI: 10.1007/s10620-014-3175-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Esophageal submucosal dissection under steady pressure automatically controlled endoscopy (SPACE): a clinical feasibility study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Nakajima K, Yamada T, Hirota M, Miyazaki Y, Yamasaki M, Nishida T, Mori M, Doki Y, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Endoscopy. 巻: 46 ページ: 680-684
  • DOI: 10.1055/s-0034-1365465.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study of esomeprazole and lansoprazole in triple therapy for eradication of Helicobacter pylori in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida T, Tsujii M, Tanimura H, Tsutsui S, Tsuji S, Takeda A, Inoue A, Fukui H, Yoshio T, Kishida O, Ogawa H, Oshita M, Kobayashi I, Zushi S, Ichiba M, Uenoyama N, Yasunaga Y, Ishihara R, Yura M, Komori M, Egawa S, Iijima H, Takehara T.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: 20 ページ: 4362-4369
  • DOI: 10.3748/wjg.v20.i15.4362.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peyer's patches play a protective role in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced enteropathy in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiyama S, Iijima H, Shinzaki S, Inoue T, Shiraishi E, Kawai S, Araki M, Kato M, Hayashi Y, Nishida T, Fujii H, Mukai A, Shibata N, Sato S, Kiyono H, Gotoh K, Motooka D, Nakamura S, Iida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 巻: 20 ページ: 790-799
  • DOI: 10.1097/MIB.0000000000000017.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of small bowel injury by switching from nonselective nonsteroidal anti-inflammatory drugs to celecoxib in rheumatoid arthritis patients: a pilot study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Iijima H, Arimitsu J, Hagihara K, Kawai S, Shiraishi E, Hiyama S, Mukai A, Shinzaki S, Nishida T, Ogata A, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: Digestion. 巻: 89 ページ: 124-132
  • DOI: 10.1159/000357229.
  • 査読あり
• [学会発表] H. pylori除菌後の胃発癌リスクに関する検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 義人、辻井正彦、竹原徹郎
  • 学会等名: IDDW
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-10-22 – 2014-10-25
• [学会発表] バレット腺癌に対するESD治療成績 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 義人、辻井正彦、竹原徹郎
  • 学会等名: 日本内視鏡学会近畿支部例会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-22
• [学会発表] Vitamin K-deficiency deteriorates murine dextran sodium salt-induced colitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iijima H, Shiraishi E, Shinzaki S, Inoue T, Hiyama S, Kawai S, Araki M, Nakajima S, Hayashi Y, Nishida T, Tsujii M, Takehara T.
  • 学会等名: The 2nd Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-21
• [学会発表] p53欠損大腸癌の癌微小環境に対する役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 義人、辻井正彦、竹原徹郎
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-25
• [学会発表] H. pylori CagAの胃発癌機構における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 林 義人、辻井正彦、竹原徹郎
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-23 – 2014-04-25