サイクロフィリンを基盤とする心血管病の成因解明と新しい診断・予防・治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390193
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 公雄 東北大学, 高等教育開発推進センター, 准教授 (80436120)
• 研究分担者: 高橋 潤 東北大学, 大学病院, 講師 (00375081) ; 福本 義弘 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 非常勤講師 (70363372)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 酸化ストレス / サイクロフィリンA / 発症前診断法 / 動脈硬化 / 大動脈瘤 / バイオマーカー

研究概要

【背景】酸化ストレスは心血管疾患発症の強力な促進因子である。これまで、酸化ストレスによりサイクロフィリンA (CyPA)が血管平滑筋細胞より分泌され、酸化ストレス増幅の悪循環に寄与することを報告した。【目的】心血管病の発症・進行における酸化ストレス分泌蛋白CyPAの役割および臨床的有用性を検討する。CyPA遺伝子改変マウスおよびその受容体欠損マウスを用い、詳細な分子学的基盤解明を行う。さらに、心血管系疾患患者由来の組織や血清を用いた発症前診断法の開発を目指す。基礎研究および臨床研究の両面から、心血管病の新しい診断・予防・治療法の開発を目指す。
【結果】CyPA遺伝子欠損マウスおよび血管平滑筋特異的過剰発現マウスを用い、大動脈瘤モデル、頚動脈内膜肥厚モデル、動脈硬化モデル、心肥大モデルでの検討を行った。いずれのモデルにおいてもCyPAは心血管疾患発症に重要であり、動脈硬化進行や大動脈瘤形成において必須蛋白であることが分かった。また、心筋梗塞患者の冠動脈硬化病変の免疫染色により、不安定プラークの病変部に強いCyPAの発現が確認された。さらに、冠動脈の狭窄病変を有する患者において、末梢血CyPA濃度が健常者に比して有意に上昇していることが確認された。この末梢血CyPA濃度は冠動脈病変の重症度に応じて有意に上昇することも確認された。【結論】CyPAは動脈硬化を促進する重要蛋白であると同時に、分泌蛋白としての特性から、新しい心血管疾患のバイオマーカーとして有用であることが示唆された。
【学会・論文報告】以上の研究成果を、国内外の学会やシンポジウムで報告し（日本循環器学会総会シンポジウム、米国心臓病学会議、欧州心臓学会議）、論文発表を行った。さらに、新しい診断薬としての可能性につき特許申請を行った。「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」（2012年10月30日）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ヒト血漿中CyPA濃度の測定法開発に成功し、冠動脈狭窄を有する患者では、器質的狭窄の無い対象患者に比して血漿中CyPA濃度が著しく上昇していることを報告した（Satoh K, Shimokawa H, et al. Circ J. 2013)。また、各種の酸化ストレス誘導因子（加齢・喫煙・高血圧・糖尿病）を有する患者で著しく上昇していることも分かった。また、各種の治療薬導入後の治療評価にも有用であることが確認された。従って、CyPAは動脈硬化性疾患の早期診断･発症前診断のための診断薬開発に有用である可能性が出てきた。以上の成果を基に、東北大学では、特許出願（特願2012-239615：下川宏明、佐藤公雄）を行った。
【発明の名称】　「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」　　　　　　　　国際特許出願（全指定）;国際出願番号：PCT/JP2013/079326　国際出願日：2013年（平成25年）10月29日　出願人：下川宏明、佐藤公雄　(国立大学法人東北大学)
基礎出願（日本）：特願 2012-239615　優先日：2012年（平成24年）10月30日

今後の研究の推進方策

これまでの基礎・臨床研究の成果を実用化させるべく、心血管疾患患者の血漿を用いた発症前診断試薬の開発と臨床応用を目指す。CyPAに着目した診断薬は、大動脈瘤や閉塞性動脈硬化症（ASO）等の他の動脈硬化性疾患にも応用可能である。
現在のインフルエンザ診断キットのように、高い確度を持って動脈硬化性疾患を有する患者を迅速に識別できる迅速検査試薬の開発を行う。

研究成果

• [雑誌論文] High-sensitivity C-reactive protein: still need for next-generation biomarkers for remote future cardiovascular events. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 35 ページ: 1776-1778
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehu115.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dual roles of vascular-derived reactive oxygen species -With a special reference to hydrogen peroxide and cyclophilin A - (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Godo S, Saito H, Enkhjargal B, Shimokawa H.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 巻: 73 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.12.022.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Globotriaosylceramide induces endothelial dysfunction in Fabry disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 2-4
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.302744.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of Rho-kinase in pressure-overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1260-1271
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303320.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Elias-Al-Mamun M, Satoh K, Tanaka S, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 78 ページ: 967-976
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelial AMPK regulates blood pressure and coronary flow responses through hyperpolarization mechanism in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enkhjargal B, Godo S, Sawada A, Nergui S, Saito H, Noda K, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 34 ページ: 1505-1513
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303735.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 巻: 15 ページ: 666-672
  • DOI: 10.1093/ehjci/jet276.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Emerging player for vascular protection. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 1156-1157
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linoleic acid: A novel mechanism of endothelial cell dysfunction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2702-2703
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-1155
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasma cyclophilin A is a novel biomarker for coronary artery disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimizu T, Osaki S, Takagi Y, Tsuburaya R, Ito Y, Matsumoto Y, Nakayama M, Takeda M, Takahashi J, Ito K, Yasuda S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 447-455
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-0805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial Role of ROCK2 in vascular smooth muscle cells for hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Fukumoto Y, Tanaka S, Satoh K, Ikeda S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 2780-2791
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.113.301357.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional-optical coherence tomography imaging of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugimura K, Fukumoto Y, Miura Y, Nochioka K, Miura M, Tatebe S, Aoki T, Satoh K, Yamamoto S, Yaoita N, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 34 ページ: 2121
  • DOI: 10.1093/eurheartj/eht203.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optical coherence tomography is superior to intravascular ultrasound for diagnosis of distal-type chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 1081-1083
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapy with atorvastatin and amlodipine suppresses angiotensin II-induced aortic aneurysm formation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Matsumoto Y, Do E Z, Kanazawa M, Satoh K, Shimizu T, Sato A, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 ページ: e72558
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072558.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase activation in patients with heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Do E Z, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Nochioka K, Nergui S, Yaoita N, Satoh K, Kondo M, Nakano M, Wakayama Y, Fukuda K, Nihei T, Kikuchi Y, Takahashi J, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 77 ページ: 2542-2550
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-13-0397
  • 査読あり
• [学会発表] サイクロフィリンAによる心血管病促進機構とバイオマーカーとしての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第13回日本Nitric Oxide学会学術集会 （シンポジウム講演)
  • 発表場所: 那覇
  • 年月日: 20140628-20140629
  • 招待講演
• [学会発表] エリスロポエチンの血管内皮保護作用と心血管恒常性維持機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第59回日本透析医学会学術集会・総会･シンポジウム（招待講演）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140613-20140615
  • 招待講演
• [学会発表] Basigin promotes vascular smooth muscle proliferation and pulmonary hypertension (2014 PVD Mid-Career Investigator Award) (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 学会等名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 年次集会 （受賞講演）
  • 発表場所: カナダ･トロント
  • 年月日: 20140501-20140503
  • 招待講演
• [学会発表] Basigin promotes inflammation and pulmonary hypertension through synergistic cooperation with extracellular cyclophilin A. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 学会等名: 第18回国際血管生物学会 The 18th International Vascular Biology Meeting （受賞講演）
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20140414-20140417
  • 招待講演
• [学会発表] 選択的Rhoキナーゼ阻害薬のドラッグ･リポジショニングによる心血管病治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 新規効能治療薬の創製～ドラッグ･リポジショニングを用いて～ （招待講演）
  • 発表場所: 大阪･千里
  • 年月日: 20140320-20140320
  • 招待講演
• [学会発表] 「動脈硬化の最新知見」サイクロフィリンAによる動脈硬化の発症機構と新規バイオマーカーとしての可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第43回日本心脈管作動物質学会 （シンポジウム）
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 20140215-20140216
  • 招待講演
• [学会発表] 大動脈瘤におけるDanger Signalと炎症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会 （シンポジウム講演)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] Cyclophilin A is a novel biomarker for oxidative stress and atherosclerotic diseases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 学会等名: 第1回 サイクロフィリンＡ発見30周年記念集会 （招待講演)
  • 発表場所: ドイツ・ハレ
  • 年月日: 20130920-20130922
  • 招待講演
• [図書] 『酸化ストレスの医学 改訂第２版』 心疾患と酸化ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 『循環器内科』第74巻第6号 特集／肺高血圧症―内科的治療の展開 Rhoキナーゼ阻害剤 (fasudil) (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 150 (82-86)
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 生体の科学・増大特集「細胞表面受容体」 エリスロポエチン受容体の心血管保護機構VoL.64 No.5 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 520 (325-329)
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 『Mebio』ターニングポイントを迎えた肺高血圧症の治療戦略 Rho-kinase阻害薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 120 (93-99)
  • 出版者: MEDICAL VIEW
• [図書] 増刊号 『酸化ストレスと血管内皮機能障害』 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 320 (201-209)
  • 出版者: 医学のあゆみ
• [図書] 『血管新生の医学』エリスロポエチンの血管内皮保護作用と血管恒常性維持機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 250 (5-11)
  • 出版者: BIO Clinica
• [備考] 東北大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/class/staff/index02.html#sato
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2014)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2012-239615
  • 出願年月日: 2014-10-30
  • 取得年月日: 2015-02-10
• [産業財産権] サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法 (2013)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄 (国立大学法人東北大学)
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2013/079326
  • 出願年月日: 2013-10-29
  • 外国