サイクロフィリンを基盤とする心血管病の成因解明と新しい診断・予防・治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390193
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 公雄 東北大学, 高度教養教育・学生支援機構, 准教授 (80436120)
• 研究分担者: 高橋 潤 東北大学, 大学病院, 講師 (00375081) ; 福本 義弘 久留米大学, 医学部, 教授 (70363372)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 心血管疾患 / バイオマーカー / 酸化ストレス / 基礎研究の臨床応用

研究実績の概要

【背景】酸化ストレスは心血管疾患発症の強力な促進因子である。これまで、酸化ストレスによりサイクロフィリンA (CyPA)が血管平滑筋細胞より分泌され、酸化ストレス増幅の悪循環に寄与することを報告した。【目的】心血管病の発症・進行における酸化ストレス分泌蛋白CyPAの役割および臨床的有用性を検討する。CyPA遺伝子改変マウスおよびその受容体欠損マウスを用い、詳細な分子学的基盤解明を行う。さらに、心血管系疾患患者由来の組織や血清を用いた発症前診断法の開発を目指す。基礎研究および臨床研究の両面から、心血管病の新しい診断・予防・治療法の開発を目指す。
【結果】CyPA遺伝子欠損マウスおよび血管平滑筋特異的過剰発現マウスを用い、大動脈瘤モデル、頚動脈内膜肥厚モデル、動脈硬化モデル、心肥大モデルでの検討を行った。いずれのモデルにおいてもCyPAは心血管疾患発症に重要であり、動脈硬化進行や大動脈瘤形成において必須蛋白であることが分かった。また、心筋梗塞患者の冠動脈硬化病変の免疫染色により、不安定プラークの病変部に強いCyPAの発現が確認された。さらに、冠動脈の狭窄病変を有する患者において、末梢血CyPA濃度が健常者に比して有意に上昇していることが確認された。この末梢血CyPA濃度は冠動脈病変の重症度に応じて有意に上昇することも確認された。【結論】CyPAは動脈硬化を促進する重要蛋白であると同時に、分泌蛋白としての特性から、新しい心血管疾患のバイオマーカーとして有用であることが示唆された。
【学会・論文報告】以上の研究成果を、国内外の学会やシンポジウムで報告し（日本循環器学会総会シンポジウム、米国心臓病学会議、欧州心臓学会議）、論文発表を行った。さらに、新しい診断薬としての可能性につき特許申請を行った。「サイクロフィリンＡによる心血管疾患の検査方法」（2012年10月30日）。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

補助事業期間延長承認日：平成27年3月20日

研究成果

• [雑誌論文] Basigin promotes cardiac fibrosis and failure in response to chronic pressure-overload in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Satoh K, Ikeda S, Sunamura S, Otsuki T, Satoh T, Kikuchi N, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Numano K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miyata S, Mukherjee R, Spinale FG, Kadomatsu K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 ページ: 636-646
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306686
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SmgGDS as a crucial mediator of the inhibitory effects of statins on cardiac hypertrophy and fibrosis -Novel mechanism of the pleiotropic effects of statins- (2016)
  • 著者名/発表者名: Kudo S, Satoh K, Nogi M, Suzuki K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Kurosawa R, Satoh T, Minami T, Ikeda S, Miyata S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 67 ページ: 878-889
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.07089
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 36 ページ: (in press)
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.306845
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Statins up-regulate SmgGDS through β1-integrin/Akt1 pathway in endothelial cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Minami T, Satoh K, Nogi M, Kudo S, Miyata S, Tanaka S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 109 ページ: 151-161
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv253
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RhoA/Rho-kinase in the cardiovascular system. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Sunamura S, Satoh K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 118 ページ: 352-366
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306532
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple beneficial effects of balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Miura M, Nochioka K, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: 980-988
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1212
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Balloon pulmonary angioplasty improves biventricular functions and pulmonary flow in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Ota H, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Satoh K, Takase K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 80 ページ: (in press)
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PDE1C negatively regulates growth factor receptor degradation and promotes vascular smooth muscle cell proliferation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Kikuchi N, Kurosawa R, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 116 ページ: 1098-1100
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306139
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A in cardiovascular homeostasis and diseases. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med. 巻: 235 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1620/tjem.235.1
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibition during early cardiac development causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ellawindy A, Satoh K, Sunamura S, Kikuchi N, Suzuki K, Minami T, Ikeda S, Tanaka S, Shimizu T, Enkhjargal B, Miyata S, Taguchi Y, Handoh T, Kobayashi K, Kobayashi K, Nakayama K, Miura M, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 35 ページ: 2172-2184
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305872
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 2015 ATVB plenary lecture: translational research on Rho-kinase in cardiovascular medicine. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 35 ページ: 1756-1769
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305353
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Light and dark of reactive oxygen species for vascular function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa H, Satoh K.
  • 雑誌名: J Cardiovasc Pharmacol. 巻: 65 ページ: 412-418
  • DOI: 10.1097/FJC.0000000000000159
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclophilin A: Novel biomarker for oxidative stress and cardiovascular diseases. General Methods in Biomarker Research and Their Applications, (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Springer Reference, London 巻: In: Preedy VR, Patel VB (eds) ページ: 405-438
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Cyclophilin A and Its Receptor Basigin Promote Vascular Smooth Muscle Proliferation and Pulmonary Hypertension ―Possible Novel Therapeutic Target Pathway― (2016)
  • 著者名/発表者名: Satoh K.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会プレナリーセッション(PL08:Progress and Future in Pulmonary Hypertension Clinic)
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18 – 2016-03-20
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Crucial roles of nitric oxide synthases in β-adrenoceptor-mediated bladder relaxation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Satake Y, Kaiho Y, Satoh K, Yamashita S, Tsutsui M, Shimokawa H, Arai Y.
  • 学会等名: 31st Annual European association of urology (EAU) Congress
  • 発表場所: Munich, Germany
  • 年月日: 2016-03-11 – 2016-03-15
  • 国際学会
• [学会発表] Selenoprotein P promotes vascular smooth muscle cell proliferation and pulmonary hypertension -A possible novel therapeutic target-（Travel Award受賞） (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T , NumanoK, Kozu K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of PTPA on respiratory functions in patients with CTEPH. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aoki T, Sugimura K, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Satoh K, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Thrombin-activated fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Basigin promotes cardiac fibrosis and failure in response to chronic pressure-overload in mice. （Travel Award受賞） (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Satoh K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Kudo S, Ikeda S, Otuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial AMPK exerts protective effects against hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice in vivo. (2015)
  • 著者名/発表者名: Omura J, Satoh K, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in the pathogenesis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Satoh K, Yaoita N, Kikuchi K, Omura J, Kurosawa R, Nogi M, Otsuki T, Kozu K, Numano K, Suzuki K, Sunamura S, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma cyclophilin A as a useful biomarker for evaluation of the effects of percutaneous transluminal pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kozu K, Satoh K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Otsuki T, Sato H, Miyata S, Shimokawa H.
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions
  • 発表場所: Orlando, USA
  • 年月日: 2015-11-08 – 2015-11-11
  • 国際学会
• [学会発表] サイクロフィリンAによる肺高血圧症促進機構とその臨床応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄.
  • 学会等名: 第4回日本肺循環学会・第3回日本肺高血圧学会 合同学術集会シンポジウム
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2015-10-03 – 2015-10-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of cyclophilin A in cardiovascular system (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄.
  • 学会等名: 第40回日本微小循環学会主催 サテライトシンポジウム
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2015-09-24 – 2015-09-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Selenoprotein P Promotes Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation and Pulmonary Hypertension-A Possible Novel Therapeutic Target- (2015)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Omura J, Satoh T, Kurosawa R, Nogi M, Tatebe S, Aoki T, Sugimura K, Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society Congress (ESC) 2015
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac pacemaker stimulates the brain as well as the heart in humans –A PET functional study- (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Satoh K, Tatebe S, Matsumoto M, Kondo M, Nakano M, Fukuda K, Hiraoka K, Tashiro M, Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society Congress (ESC) 2015
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] Novel strategy for catheter interventional treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension guided by optical coherence tomography imaging. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugimura K, Aoki T, Miura M, Yaoita N, Satoh H, Satoh K, Shimokawa H.
  • 学会等名: European Society Congress (ESC) 2015
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2015-08-29 – 2015-09-02
  • 国際学会
• [学会発表] SmgGDS as a Crucial Mediator of the Inhibitory Effects of Statins on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis -Novel Mechanism of the Pleiotropic Effects of Statins- (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo S, Satoh K, Nogi M, Suzuki K, Sunamura S, Omura J, Kikuchi N, Tanaka S, Minami T, Ikeda S, Shimokawa H.
  • 学会等名: Scientific Session 2015 of the Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Council
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-05-08 – 2015-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma Levels of Cyclophilin A Correlate with Circulating Inflammatory Cytokines in Patients with Pulmonary Hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Otsuki T, Satoh K, Kikuchi N, Omura J, Kudo S, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Shimokawa H.
  • 学会等名: Scientific Session 2015 of the Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Council
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-05-08 – 2015-05-10
  • 国際学会
• [学会発表] Plasma Cyclophilin A as a Useful Biomarker for Effective Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Satoh K, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Shimizu T, Ikeda S, Yaoita N, Kudo S, Suzuki K, Omura J, Kikuchi N, Satoh T, Kurosawa R, Sunamura S, Otsuki T, Shimokawa H.
  • 学会等名: Scientific Session 2015 of the Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology Council
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2015-05-08 – 2015-05-10
  • 国際学会
• [図書] 循環器専門医 「喫煙と循環器疾患up to date: 喫煙による酸化ストレスと動脈硬化性疾患」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄.
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 「循環器内科」特集/循環器疾患と分子遺伝学 肺高血圧症の分子基盤（改定第2版） (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 公雄、下川 宏明.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 科学評論社
• [備考] 東北大学循環器内科ホームページ
  • URL: http://www.cardio.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 肺高血圧症の検査方法 (2015)
  • 発明者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 権利者名: 下川宏明、佐藤公雄、菊地順裕
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2015/60198
  • 出願年月日: 2015-04-01
  • 外国