ｐ５３依存性老化シグナル活性化による生活習慣病発症機序の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390195
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: p53

研究概要

加齢に伴って、糖尿病や動脈硬化、高血圧などの生活習慣病の罹患率が増加し、その結果、虚血性心疾患や脳卒中の発症の基盤病態となっている。しかし、加齢がどのようにしてこれらの疾患を増加させるのかについては明らかとなっていない。通常ヒト正常体細胞は、ある一定回数の分裂増殖後、細胞老化とよばれる分裂停止状態となる。本研究では、加齢に伴って生じる組織における老化細胞の集積、あるいは、p53依存性細胞老化シグナルの活性化が、寿命や加齢関連疾患の病態生理に関与する可能性があるという仮説を証明することを目的とする。
これまで我々は、血管内皮細胞においてテロメアの機能不全を誘導すると、p53依存性細胞老化シグナル活性化とともにNO合成の低下や炎症性分子発現の亢進といった内皮機能障害が誘導されること、ヒト動脈硬化巣においてp53/p21の活性化や老化した血管細胞の集積が認められること、動脈硬化モデルマウスにおいて、p53/p21を欠失させることによって、動脈硬化の形成が抑制されることなどを報告してきた。
平成24年度には、血管内皮特異的p53欠失マウスに加えて、血管内皮特異的p53活性化マウスの樹立に成功し、平成25年度にその解析を進めた。まず我々は、高カロリー食によって血管内皮細胞におけるp53老化シグナルが活性化することを見いだした。p53老化シグナル活性化により内皮由来の一酸化窒素の産生が低下すること、さらに一酸化窒素によるミトコンドリア合成が骨格筋で低下しエネルギー消費が低下することを明らかにした。その低下は内臓脂肪の蓄積と炎症を惹起することによって、インスリン抵抗性を悪化させていた。これらの変化は、血管内皮特異的p53欠失によって改善し、血管内皮特異的p53活性化によって増悪傾向を認めたことから、血管における老化シグナルの重要性が確認された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

血管内皮特異的p53欠失マウスに加えて、血管内皮特異的p53活性化マウスの樹立に成功し、その解析が進んでいる。それらの解析の結果、血管内皮細胞におけるp53老化シグナルの糖尿病に対する重要性が明らかになっており、研究計画は順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

血管内皮特異的p53欠失マウスや血管内皮特異的p53活性化マウスを用いて、糖代謝に対する血管内皮p53老化シグナルの関与について、さらに分子機序を解明するとともに、心不全や動脈硬化などの病態における意義についても検証していく。

次年度の研究費の使用計画

様々な遺伝子改変マウスの確立には成功したが、そのコロニーの増大については予定より時間がかかったため、マウス実験関連の経費がやや抑えられたため。
平成26年度に向かってはマウスの交配も順調に進んでおり、当初の計画通り、マウス関連実験を進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Relative refractoriness of left ventricular contraction underlies human tachycardia-induced mechanical and electrical alternans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kashimura T, Kodama M, Watanabe T, Tanaka K, Hayashi Y, Ohno Y, Obata H, Ito M, Hirono S, Hanawa H, Minamino T.
  • 雑誌名: Pacing Clin Electrophysiol 巻: 37 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1111/pace.12230
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inappropriate expression of hepcidin by liver congestion contributes to anemia and relative iron deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Hanawa H, Jiao S, Ohno Y, Hayashi Y, Yoshida K, Kashimura T, Obata H, Minamino T.
  • 雑誌名: J Card Fail 巻: 20 ページ: 268-277
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2014.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of bepridil to prevent ventricular fibrillation in severe form of early repolarization syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Katsuumi G, Shimizu W, Watanabe H, Noda T, Nogami A, Ohkubo K, Makiyama T, Takehara N, Kawamura Y, Hosaka Y, Sato M, Fukae S, Chinushi M, Oda H, Okabe M, Kimura A, Maemura K, Watanabe I, Kamakura S, Horie M, Aizawa Y, Makita N, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: 519-522
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2014.01.036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Augmentation of the J wave by rapid pacing in a patient with vasospastic angina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Watanabe H, Sonoda K, Chinushi M, Tsuda T, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 172 ページ: e111-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2013.12.121. Epub 2014 Jan 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of TERT in heterochromatin maintenance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maida Y, Yasukawa M, Okamoto N, Ohka S, Kinoshita K, Totoki Y, Ito TK, Minamino T, Nakamura H, Yamaguchi S, Shibata T, Masutomi K.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1128/MCB.00093-14. Epub 2014 Feb 18.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of endothelial p53 improves metabolic abnormalities related to dietary abesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama M,Nakagomi A,Moriya J,Shimizu I,Nojima a,Yoshida Y,Ichimiya H,Kamimura N,Kobayashi Y,Ohta S,Fruttiger M,Lozano G,Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of flecainide on exercise-induced ventricular arrhythmias and recurrences in genotype-negative patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, van der Werf C, Roses-Noguer F, Adler A, Sumitomo N, Veltmann C, Rosso R, Bhuiyan ZA, Bikker H, Kannankeril PJ, Horie M, Minamino T, Viskin S, Knollmann BC, Till J, Wilde AA.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 10 ページ: 542-7
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.12.035. Epub 2012 Dec 31.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppresser p53 inhibits systemic autoimmune diseases by inducing regulatory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawashima H, Takatori H, Suzuki K, Iwata A, Yokota M, Suto A, Minamino T, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 ページ: 3614-3623
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300509. Epub 2013 Sep 4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch activation mediates angiotensin II-induced vascular remodeling by promoting the proliferation and migration of vascular smooth muscle cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ozasa Y, Akazawa H, Qin Y, Tateno K, Ito K, Kudo-Sakamoto Y, Yano M, Yabumoto C, Naito AT, Oka T, Lee JK, Minamino T, Nagai T, Kobayashi Y, Komuro I.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 36 ページ: 859-865
  • DOI: 10.1038/hr.2013.52. Epub 2013 May 30.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Semaphorin-induced inflammation contributes to insulin resistance in dietary obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu I, Yoshida Y, Moriya J, Nojima A, Uemura A, Kobayashi Y, Minamino T.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 18 ページ: 491-504
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2013.09.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malfunction of cardiac resynchronization therapy due to subsequent fracture of the ring and tip conductors of a co-radial left ventricular bipolar lead. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Chinushi M, Izumi D, Furushima H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1189-93
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCN5A mutation associated with ventricular fibrillation, early repolarization, and concealed myocardial abnormalities. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Ohkubo K, Watanabe I, Matsuyama TA, Ishibashi-Ueda H, Yagihara N, Shimizu W, Horie M, Minamino T, Makita N.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 165 ページ: e21-3.
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.10.074. Epub 2012 Nov 17.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A mutant mRNA expression in an endomyocardial biopsy sample obtained from a patient with a cardiac variant of Fabry disease caused by a novel acceptor splice site mutation in the invariant AG of intron 5 of the α-galactosidase A gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hanawa H, Suzuki T, Jiao S, Yoshida K, Ogura M, Ohno Y, Hayashi Y, Ito M, Kashimura T, Obata H, Sato A, Ozawa T, Kodama M, Sakuraba H, Minamino T.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 52 ページ: 777-80.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of mutations in L-type calcium channel genes in Brugada syndrome, early repolarization syndrome, and idiopathic ventricular fibrillation associated with right bundle branch block. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Minamino T.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1689-90.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Akt1 prolongs the lifespan of mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N, Kobayashi Y, Ohta S, Naoaki I, Minamino T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 ページ: e69178.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0069178. Print 2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Common variants at the SCN5A/SCN10A and HEY2 loci predispose to Brugada syndrome, a rare disease with high risk of sudden cardiac death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Bezzina CR,Minamino T,et al.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 45 ページ: 1044-1049.
  • DOI: 10.1038/ng.2712. Epub 2013 Jul 21.
  • 査読あり
• [学会発表] 血管老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会シンポジウム
  • 発表場所: 大阪(千里阪急ホテル）
  • 年月日: 20130926-20130928
  • 招待講演
• [学会発表] 老化シグナルネットワークによる循環代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130911-20130913
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in cardiovascular and metabolic disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: BCVS
  • 発表場所: Las Vegas(アメリカ）
  • 年月日: 20130722-20130724
  • 招待講演
• [学会発表] 心-脂肪連関による心不全発症のメカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心臓リハビリテーション学会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台(仙台国際センター）
  • 年月日: 20130713-20130715
  • 招待講演
• [学会発表] Circadian clock and cardiovascular aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: IEEE EMBC
  • 発表場所: Osaka(大阪国際会議場）
  • 年月日: 20130703-20130707
  • 招待講演
• [学会発表] 血管老化とNO (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第13回日本抗加齢医学会ランチョンセミナー
  • 発表場所: 横浜(パシフィコ横浜）
  • 年月日: 20130628-20130630
  • 招待講演
• [学会発表] Lifespan regulatory system as a potential therapeutic target for cardiovascular disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: International Association of Gerontology and Geriatrics
  • 発表場所: Seoul(韓国）
  • 年月日: 20130623-20130627
  • 招待講演
• [学会発表] 臓器連関とインスリン感受性 (2013)
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 仙台(仙台国際センター）
  • 年月日: 20130425-20130427
  • 招待講演
• [学会発表] Role of senescence-associated inflammation in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: ISHR
  • 発表場所: San Diego(アメリカ）
  • 招待講演
• [学会発表] Role of cellular aging signals in lifestyle-related disease.
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: Harbin Medical University
  • 発表場所: Harbin(中国）
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代の血管新生治療の開発
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第22回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: 新潟(朱鷺メッセ）
  • 招待講演
• [学会発表] 老化からみた心血管治療としてのスタチンの有用性
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 第17回日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮(大宮ソニックシティー）
  • 招待講演
• [学会発表] 心血管系の老化のメカニズム
  • 著者名/発表者名: Minamino T.
  • 学会等名: 日本老年医学会 支部・地方会 第24回九州地方支部
  • 発表場所: 北九州(産業医科大学）
  • 招待講演
• [図書] インスリン抵抗性と心不全 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平，南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 体内時計の分子機構と老化 時間薬理学による最新の治療戦略 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南野 徹
  • 総ページ数: （335-343）
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 慢性炎症と生活習慣病 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡田将、南野 徹
  • 総ページ数: （58-67）
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 再生医療事業の課題解決のための手引書 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小澤拓也、南野 徹
  • 総ページ数: （21-24）
  • 出版者: 株式会社技術情報協会
• [図書] 心不全や肥満における脂肪老化シグナルの意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 清水逸平、南野 徹
  • 総ページ数: （46-51）
  • 出版者: 診断と治療社