研究課題
加齢に伴って、糖尿病や動脈硬化、高血圧などの生活習慣病の罹患率が増加し、その結果、虚血性心疾患や脳卒中の発症の基盤病態となっている。しかし、加齢がどのようにしてこれらの疾患を増加させるのかについては明らかとなっていない。通常ヒト正常体細胞は、ある一定回数の分裂増殖後、細胞老化とよばれる分裂停止状態となる。本研究では、加齢に伴って生じる組織における老化細胞の集積、あるいは、p53依存性細胞老化シグナルの活性化が、寿命や加齢関連疾患の病態生理に関与する可能性があるという仮説を証明することを目的とする。これまで我々は、血管内皮細胞においてテロメアの機能不全を誘導すると、p53依存性細胞老化シグナル活性化とともにNO合成の低下や炎症性分子発現の亢進といった内皮機能障害が誘導されること、ヒト動脈硬化巣においてp53/p21の活性化や老化した血管細胞の集積が認められること、動脈硬化モデルマウスにおいて、p53/p21を欠失させることによって、動脈硬化の形成が抑制されることなどを報告してきた。平成24年度には、血管内皮特異的p53欠失マウスに加えて、血管内皮特異的p53活性化マウスの樹立に成功し、平成25年度にその解析を進めたところ、高カロリー食によって血管内皮細胞におけるp53老化シグナルが活性化されること、p53老化シグナル活性化により内皮由来の一酸化窒素の産生が低下すること、さらに一酸化窒素によるミトコンドリア合成が骨格筋で低下しエネルギー消費の低下や肥満の増悪がもたらされることを明らかにした。さらに平成26年度には、不全心においても血管内皮細胞におけるp53老化シグナルが活性化されること、p53老化シグナル活性化により血管炎症が惹起され心機能が低下することを明らかにした。以上の結果より、肥満や心不全において、血管内皮細胞のp53老化シグナル活性化の重要性が示唆された。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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