多能性幹細胞研究を応用した新規血管標的治療戦略の開発

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390197
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50335288)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 幹細胞 / 血管形成 / シグナル / キナーゼ

研究概要

I)オピオイドの抗血管新生治療への応用、II)RSK阻害による血管新生治療法の開発、及びIII)血管作動性miRを用いた血管新生制御法の開発、の3項目の検討を行う。
当該年度には、I)オピオイドの抗血管新生抗腫瘍治療への応用、II)RSK阻害による血管新生治療法の開発を行い、I)カッパオピオイド受容体アゴニストが非小細胞型肺がん細胞の増殖に抑制的に働くことを明らかにし論文発表した(Kuzumaki, Br.J.Cancer ,2012)。II)関してRSK4がPKAに結合してその活性を抑制することにより、血管内皮細胞の分化に対する新しいnegative regulatorとして働いていることを明らかにした。生体における血管発生過程においてもRSKは内皮分化抑制的に作用しており、RSKの作用を阻害剤により抑制すると血管内皮分化と血管形成の異常な促進が観察された。RSKの血管形成における新しい意義を明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

オピオイドに関しては、ES細胞分化における意義の解明から発展して、腫瘍細胞における意義を明らかにすることに成功した。現在さらに成体でのがん進展におけるオピオイドの意義を検討している。RSKアイソフォームの同定と胎生期の血管形成における意義を明らかにすることに成功した。miRの標的分子の同定にほぼ成功している。以上より、研究進捗はおおむね順調に進展していると考えられる。

今後の研究の推進方策

現在行っている研究を進展させることで問題ないと考えられる。すなわち、オピオイドの成体における意義、特に腫瘍進展における意義をノックアウトマウスを用いて解析するRSKの生体における意義をさらに解析する。miRの標的分子とその生理的意義を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] Fabrication of mouse embryonic stem cell-derived layered cardiac cell sheets using a bioreactor culture system. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuura K, Wada M, Konishi K, Sato M, Iwamoto U, Sato Y, Tachibana A, Kikuchi T, Iwamiya T, Shimizu T, Yamashita JK, Yamato M, Hagiwara N, Okano T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(12) ページ: e52176
  • DOI: 10.1038/bjc.2011.574.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple analyses of G-protein coupled receptor (GPCR) expression in the development of gefitinib-resistance in transforming non-small-cell lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuzumaki N, Suzuki A, Narita M, Hosoya T, Nagasawa A, Imai S, Yamamizu K, Morita H, Suzuki T, Okada Y, Okano RJ, Yamashita JK, Okano H, Narita M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10) ページ: e44368
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0044368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pluripotent stem cell-engineered cell sheets re-assembled with defined cardiovascular populations ameliorate reduction in infarct heart function with cardiomyocyte-mediated neovascularization. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masumoto H, Matsuo T, Yamamizu K, Uosaki H, Narazaki G, Katayama S, Marui A, Shimizu T, Ikeda T, Okano T, Sakata R, Yamashita JK.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30(6) ページ: 1196-1205
  • DOI: 10.1002/stem.1089.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein kinase A determines timing of early differentiation through epigenetic regulation with G9a. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K. Fujihara M, Tachibana M, Katayama S, Takahashi A, Hara E, Imai H, Shinkai Y, Yamashita JK.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10(6) ページ: 759-770
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.02.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKA/CREB signaling triggers initiation of endothelial and hematopoietic cell differentiation via Etv2 induction. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Matsunaga T, Katayama S, Kataoka N, Takayama N, Eto K, Nishiyama SI, Yamashita JK.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 30(4) ページ: 687-696
  • DOI: 10.1002/stem.1041.
  • 査読あり
• [学会発表] Yamashita JK. Fate determination processes of endothelial lineages regulated by protein kinase A signaling in Pluripotent stem cell differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Yamashita
  • 学会等名: Japan-Korea Joint Symposium of Vascular Biology.
  • 発表場所: Tokushima, Japan.(招待講演)
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] RSK4 is a novel regulator of endothelial cells differentiation through direct inhibition of Protein kinase A activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第20回日本血管生物医学会学術大会.
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-12-06
• [学会発表] Differentiation Stage-specific Roles of Protein Kinase A Signaling in Endothelial Cell Lineages. (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Yamashita
  • 学会等名: 2012 KAIST Mini-symposium. Stem cells and Vascular Biology.
  • 発表場所: Daejeon. Korea.(招待講演)
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] 血管内皮分化におけるRSK4の役割. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第3回Molecular Cardiovascular Conference II.
  • 発表場所: 小樽
  • 年月日: 2012-09-08
• [学会発表] RSK4 is a Novel Negative Regulator of Endothelial Differentiation via Direct Suppression of Protein Kinase A Activity (poster). BCVS (Basic Cardiovascular Sciences) (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Jun K. Yamashita
  • 学会等名: 2012 Scientific Sessions, AHA (American Heart Association).
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2012-07-23
• [学会発表] RSK4 is a novel negative regulator of endothelial differentiation via direct suppression of cAMP/PKA signaling. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第10回メタボリックシンドロームカンファレンス
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] RSK4 regulates endothelial differentiation via inhibition of cAMP/PKA-mediated Flk1 induction. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第33回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-07-05
• [学会発表] RSK4 regulates endothelial differentiation through suppression of cAMP/PKA-mediated Flk1 induction (poster) (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsunaga T, Jun K. Yamashita
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting.
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany.
  • 年月日: 2012-06-04
• [学会発表] Diverse roles of protein kinase A signaling in early stage endothelial cell differentiation (Oral presentation). (2012)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 17th International Vascular Biology Meeting.
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany.(招待講演)
  • 年月日: 2012-06-04
• [学会発表] RSK4によるcAMP/PKAシグナルを介した新しい内皮細胞分化制御機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] cAMP/PKA signalingを介したRSK4による内皮細胞分化制御機構. (2012)
  • 著者名/発表者名: 松永太一, 山下潤
  • 学会等名: 第49回日本臨床分子医学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-04-13
• [備考] 山下研究室ホームページ
  • URL: http://www.frontier.kyoto-u.ac.jp/es02/index.htm