血小板細胞の構成論的理解による心筋梗塞発症メカニズムの理解と制御法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390202
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 後藤 信哉 東海大学, 医学部, 教授 (50225653)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 血小板 / 心筋梗塞 / 血栓 / 抗血小板薬 / 数理モデル

研究実績の概要

冠動脈閉塞血栓の形成における血小板細胞の構成論的理解とその制御を目指す5年間の研究計画の3年目として、コンピューターによるシミュレーション研究を遂行した。血流条件下の血小板細胞と血管壁の接着に寄与する血小板膜糖蛋白GPIbαと血管壁の受容体蛋白von Willebrand因子（VWF）の接着を分子動力学計算の手法を用いてモデル化した。GPIbαのN末端側とVWFのA1 domainの液相における接着構造を結晶構造に水分子を配置して作成した。X軸方向に両分子間の距離を2Å毎移動させて、全アミノ酸が作り出す力場としてのpotential of mean forceを計算した。計測値をフィッティングした上で、カーブを微分して接着力を算出した。2014年度の研究により、血小板の初期接着を担うVWF/GPIbαの結合力は60 pN程度であることを示した。原子間力顕微鏡を用いて計測した実証実験経過と矛盾がなかった（Tomimatsu H, et al. J Atherosclerosis and Thrombosis, in press）。
血小板と凝固系の関係を示す定性的モデルを2014年度に公開した（Goto S, et al. Circulation, 2015)。本モデルに基づいた定量的基盤モデルも作成した。
流体下の血小板形態変化を考慮しない血小板接着活性化モデル計算結果を公表した（Tomita A, et al. J Atherosclerosis and Thrombosis, 2015）。流体力と接着した血小板の部分的構造変化（偽足形成）の定量的関係に関する実証データを2014年度に取得した。接着モデルに血小板形態変化を導入してモデルの精緻化を目指す。
代謝、活性化機能を細胞内物質拡散、細胞内化学反応として組み込んだ血小板細胞基盤モデルを作成した。細胞内にて起こる化学反応のうち、反応定数が既知の反応計算を試みた。細胞内の化学反応と試験管の化学反応の相同性が担保されていないので、本モデルについては実証実験結果との擦り合わせによる精緻化が必要である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞接着反応に分子動力学計算の手法を取り込み、実際にpotential of mean forceの計算に到達できたのは予想外の進歩であった。しかし、分子動力学計算自体に水素イオン濃度など生命現象に必須のパラメーターが取り込まれていない。計算結果は原子間力顕微鏡による実証的計測結果との間に大きな差異はなかったので実績として報告した。
血小板細胞代謝、活性化モデルは作成した。しかし、化学反応の反応定数などが細胞内の分子稠密状態などにより影響を受けている可能性が否定できない。実証実験による定量的検証にも当初想定した以上の困難性があった。予想以上に進捗した部分と遅れた部分があるが、全体としては着実に実績を上げている。

今後の研究の推進方策

分子動力学計算を加えた血小板細胞接着モデルについては、少なくとも初期の接着を単一分子により構成論的に理解することが可能である。しかし、分子動力学計算の生物物理学応用の妥当性については議論がある。確立された計算手法を用いて、分子を構成アミノ酸に変異を入れた時の計算を行い、方法の妥当性の検証を行うこととした。
複雑系を統御する細胞の代謝、活性化モデルについて、簡易モデルは本年度に論文発表することができた。細胞スケールにて作成したモデルに分子による裏打ちをするためには、定量的生物学的実験に基づいたモデルの精緻化を継続的に行う必要がある。

次年度使用額が生じた理由

研究アドバイスを受けるための謝金などが当初計画よりも少なく済んだため。

次年度使用額の使用計画

研究アドバイスを受けるための謝金などが当初よりも少なく済んだため繰越をした金額については平成27年度に実施をしている研究アドバイスなどを受けるための謝金として使用する予定である

研究成果

• [雑誌論文] Long-Term Use of Ticagrelor in Patients with Prior Myocardial Infarction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, Steg PG, Storey RF, Jensen EC, Magnani G, Bansilal S, Fish MP, Im K, Bengtsson O, Ophuis TO, Budaj A, Theroux P, Ruda M, Hamm C, Goto S, Spinar J, Nicolau JC, Kiss RG, Murphy SA, Wiviott SD, Held P, Braunwald E, Sabatine MS
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1056/NEJMoa1500857
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adhesive forcpe between Al domain of von Willeb'rand Factor and N-terminus domain of Glycopnotein lbalpha measured by AFM. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomimatsu H, Nishibuchi Y, Sudo R, Goto S and Tanishita K
  • 雑誌名: J Arteriosclr Thromb 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.001556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does Sex Affect Anticoagulant Use for Stroke Prevention in Nonvalvular Atrial Fibrillation? (2015)
  • 著者名/発表者名: Lip GYH, Rushton-Smith SK, Goldhaber SG, Fitzmaurice DA, Mantovani LG, Goto S, Haas S, Bassand JP, Camm JA, Ambrosio G, Janský P, Mahmeed WA, Oh S, Eickels M, Raatikainen P, Steffel J, Oto A, Kayani G, Accetta B, Kakkar AK
  • 雑誌名: Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.114.001556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Virtual Platelet Implementing the Function of Three Platelet Membrane Proteins with Different Adhesive Characteristics. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomita A, Tamura N, Nanazawa Y, Shiozaki S, and Goto S.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 22 ページ: 201-210
  • DOI: 10.5551/jat.26203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selection of a Suitable Patient Population for New Antiplatelet Therapy From the Large Clinical Trial Database of the Thrombin Receptor Antagonist in Secondary Prevention of Atherothrombotic Ischemic Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA-2P-TIMI50) Trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto, S. & Goto, S
  • 雑誌名: Circulation 巻: 131 ページ: 1041-1043
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015471
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Editorial commenton ‘A novel approach indirectly comparing benefit: risk across oral antithrombotic therapies inpatients with atrial fibrillation’.Are the evidences of current dose-adjusted anticoagulationwith warfarin stroke prevention for patients with atrial fibrillation sufficient enough to compare with newly developed non-vitamin K oral anticoagulants? (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto, S. & Goto, S.
  • 雑誌名: European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy 巻: 1 ページ: 83-85
  • DOI: 10.1093/ehjcvp/pvu017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between diabetes and a high ankle-brachial index on mortality risk. (2015)
  • 著者名/発表者名: Potier L, Roussel R, Labreuche J, Marre M, Cacoub P, Röther J, Wilson PW, Goto S, Bhatt DL, Steg PG
  • 雑誌名: Eur J Prev Cardiol 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic syndrome, diabetes mellitus, or both and cardiovascular risk in outpatients with or at risk for atherothrombosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Udell JA, Steg PG, Scirica BM, Eagle KA, Ohman EM, Goto S, Alsheikh-Ali AA, Porath A, Corbalan R, Umez-Eronini AA, Hoffman EB, Wilson PW, Bhatt DL
  • 雑誌名: Eur J Prev Cardiol. 巻: 21 ページ: 1531-40
  • DOI: 10.1177/2047487313500541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] World Heart Federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in East Asian patients with ACS or undergoing PCI. (2014)
  • 著者名/発表者名: Levine GN, Jeong YH, Goto S, Anderson JL, Huo Y, Mega JL, Taubert K, and Smith Jr. SC
  • 雑誌名: Nat Rev Cardiol 巻: 11 ページ: 597-606
  • DOI: 10.1038/nrcardio.2014.104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy and Safety of Apixaban Compared with Warfarin for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation from East Asia: A Sub-Analysis of the Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) Trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: 11.Goto S, Zhu J, Liu L, Oh BH, Wojdyla DM, Aylward P, Bahit C, Gersh BJ, Hanna M, Horowitz J, Lopes RD, Wallentin L, Xavier D, Alexander JH
  • 雑誌名: Am Heart J 巻: 168 ページ: 303-309
  • DOI: 10.1016/j.ahj.2014.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renin-Angiotensin System Antagonists and clinical outcomes in stable coronary artery disease without heart failure. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sorbets E, Labreuche J, Simon T, Delome L, Danchin N, Amarenco P, Goto S, Meune C, Eagle KA. Bhatt DL, Steg PG
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 35 ページ: 1760-1768
  • DOI: doi:10.1093/eurheartj/ehu078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rivaroxaban versus warfarin in Japanese patients with non-valvular atrial fibrillation in relation to hypertension: a subgroup analysis of the J-ROCKET AF trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Hori M, Tanahashi N, Momomura 4, Uchiyama S, Goto S, Izumi T, Koretsune Y, Kajikawa M, Kato M, Ueda H, Iekushi K, Yamanaka S, Tajiri M
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 37 ページ: 457-462
  • DOI: 10.1038/hr.2014.1.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New ischemic stroke and outcomes with vorapaxar versus placebo: results from the TRA 2 °P-TIMI 50 trial. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bonaca MP, Scirica BM, Braunwald E, Wiviott SD, Goto S, Nilsen DW, Bonarjee V, Murphy SA, Morrow DA.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol. 巻: 64 ページ: 2318-2326
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Platelet repellent properties of hydrogel coatings on polyurethane-coated glass surfaces. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baghai M, Tamura N, Beyersdorf F, Henze M, Prucker O, Rühe J, Goto S, Zieger B, Heilmann C.
  • 雑誌名: ASAIO J 巻: 60 ページ: 587-593.
  • DOI: 10.1097/MAT.0000000000000118.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Consensus Statement of the Use of Antithrombotic Therapy in East Asian Patients: From Evidence to Clinical Application (2015)
  • 著者名/発表者名: Goto S
  • 学会等名: Korean Society of Interventional Cardiology
  • 発表場所: Lotte Hotel Jeju
  • 年月日: 2015-01-09 – 2015-01-09
  • 招待講演
• [学会発表] NOACs in ACS (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤信哉
  • 学会等名: 第28回日本冠疾患学会
  • 発表場所: ステーションカンファレンス東京
  • 年月日: 2014-12-13 – 2014-12-13
  • 招待講演
• [学会発表] 血栓形成: 血栓性物質と血流の観点から (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤信哉
  • 学会等名: 第36回日本血栓止血学会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-29
  • 招待講演
• [図書] 止血血栓ハンドブック (2015)
  • 著者名/発表者名: 鈴木重統、後藤信哉、松野一彦
  • 総ページ数: 420
  • 出版者: 西村書店