グレリンの自律神経作用を応用した循環器代謝疾患における橋渡し研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390204
• 研究機関: 独立行政法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 岸本 一郎 独立行政法人国立循環器病研究センター, 病院, 医長 (80312221)
• 研究分担者: 寒川 賢治 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 研究所長 (00112417) ; 徳留 健 独立行政法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474) ; 赤水 尚史 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20231813) ; 添木 武 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (60393211)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: グレリン / 自律神経

研究実績の概要

自律神経系は、種々の疾患においてその発症・病態・予後・治療に密接に関係していることが明らかになっている。本研究では、内因性ペプチドホルモンであるグレリンの自律神経調節作用を実験動物およびヒトにおいて明らかにし、自律神経が病態を大きく修飾する疾患におけるグレリン投与効果を検証する。本年度は、以下の成果を得た。
心筋梗塞モデル動物の冠動脈閉塞急性期に経口投与可能なグレリン受容体刺激薬であるヘキサレリンを一回投与することで慢性期の心機能が有意に改善した。また、ヘキサレリン投与群では、血中ノルエピネフリンとドーパミン濃度の増加が抑制されており、また心拍変動解析からみた交感神経の抑制を伴っていた。これらの結果より、グレリン受容体刺激薬の経口単回投与の自律神経調節を介した心臓保護効果が証明された。次に、内因性グレリンの自律神経活性に及ぼす生理的・病態生理的意義を検討する目的で、グレリン遺伝子を欠損したマウスに心筋梗塞モデルを作製し、心拍変動解析を用いて心臓自律神経活性におけるグレリンの生理的・病態生理的意義を検討したところ、慢性期の生存率が野生型動物に比較して有意に低下しており、交感神経の異常な活性化を伴っていた。また、このグレリン欠損動物の心筋梗塞後の表現型は、β遮断薬やグレリンの投与により野生型動物と同程度に回復した。さらに、健康成人に対するグレリン静脈内投与の心臓自律神経機能に与える影響と安全性を検討する臨床試験を施行し、グレリン投与の安全性と交感神経抑制効果を人においても証明した。
これらの事実より、胃から分泌されるホルモンが末梢神経求心路と延髄を介して心血管系を制御するというユニークな‘消化管-神経-心臓連関’を証明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The cardiovascular action of hexarelin (2014)
  • 著者名/発表者名: Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I
  • 雑誌名: Journal of Geriatric Cardiology 巻: 11 ページ: 1-6
  • DOI: 10.11909/j.issn.1671-5411.2014.03.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin as a treatment for cardiovascular diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 64 ページ: 450-454
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03726.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of ghrelin on autonomic activity in healthy volunteers (2014)
  • 著者名/発表者名: Soeki T, Koshiba K, Niki T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Minakuchi K, Kishimoto I, Kangawa K, Sata M
  • 雑誌名: Peptides 巻: 62 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.09.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ghrelin and the cardiovascular system (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokudome T, Kishimoto I, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Front Horm Res 巻: 43 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1159/000360593.
• [雑誌論文] One dose of oral hexarelin protects chronic cardiac function after myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I , Otani K, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 56 ページ: 156-162
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2014.04.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical effects of ghrelin on gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Ariyasu H, Iwakura H, Yukawa N, Murayama T, Yokode M, Tada H, Yoshimura K, Teramukai S, Ito T, Shimizu A, Yonezawa A, Kangawa K, Mimori T, Akamizu T
  • 雑誌名: Endocr J 巻: 61 ページ: 735-742
  • 査読あり
• [雑誌論文] Des-acyl ghrelin protects microvascular endothelial cells from oxidative stress-induced apoptosis through sirtuin 1 signaling pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimada T, Furuta H, Doi A, Ariyasu H, Kawashima H, Wakasaki H, Nishi M, Sasaki H, Akamizu T
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 63 ページ: 469-474
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2013.12.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生理活性ペプチド グレリンの循環器疾患治療への応用の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮里 幹也、徳留 健、岸本 一郎、寒川 賢治
  • 雑誌名: 生命科学から創薬へのイノベーション 巻: 1 ページ: 23-29
• [学会発表] 授乳期肥大におけるアルドステロン系の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大谷 健太郎、徳留 健、岸本 一郎、池田 智明、中尾 一和、寒川 賢治
  • 学会等名: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市開港記念会館
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] グレリンによる循環器疾患治療の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市開港記念会館
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] 生理活性ペプチドを応用した心血管疾患の新規治療法開発に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市開港記念会館
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-22
• [学会発表] The Meet-the-Professor (MTP) session “Diagnosis and Management of Thyroid Storm” (2014)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T
  • 学会等名: ICE/ENDO 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-06-21 – 2014-06-24