ADCC活性に基づく肺癌・中皮腫の抗体療法開発と免疫学的バイオマーカー探索

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390210
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 西岡 安彦 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (70274199)
• 研究分担者: 加藤 幸成 山形大学, 医学部, 准教授 (00571811) ; 柿内 聡司 徳島大学, 大学病院, 講師 (50380100) ; 後東 久嗣 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 講師 (00437641)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 肺癌 / 悪性胸膜中皮腫 / 抗体治療 / バイオマーカー / 免疫療法

研究概要

平成24年度は研究実施計画に沿って抗ポドプラニン抗体を中心に検討を進めた。
まず、悪性胸膜中皮腫細胞(malignant mesothelioma : MPM)株および腫瘍組織におけるポドプラニン抗原発現を詳細に検討したところ、細胞株では73%(11/15)、腫瘍組織では92%(33/36)に発現を認めた。そこで抗ポドプラニン抗体(NZ-1)のヒト・キメラ抗体NZ-8を作製し、機能解析をin vitroおよびin vivoにて検討した。フローサイトメトリー法による検討では、NZ-8はNZ-1と同程度にMPM細胞を認識した。またNZ-8はポドプラニン発現MPM細胞に対して、ヒト末梢血単核球をエフェクター細胞とした抗体依存性細胞傷害活性(antibody-dependent cellular cytotoxicity : ADCC)を示した。エフェクター細胞の解析では、NK細胞たADCC潜性を認めたが、単球ではADCC活性は検出されなかった。以上から、NZ-8のADCCにはNK細胞が重要である可能性が示された。
一方、NZ-8のADCC活性は、ヒト単核球をエフェクター細胞とした場合、NZ-1に比較して有意に高いADCC活性を示した。さらに、補体依存性細胞傷害活性(complement-dependent cytotoxicity : CDC)についても、NZ-8はNZ-1に比較して高い活性を示した。ACC-MESO-4細胞のSCIDマウス皮下移植系を用いた検討では、ヒトNK細胞とNZ-8を投与した群で、有意に腫瘍増殖抑制効果が確認された。またNZ-8は、NZ-1に比較し有意に強力なin vivo腫瘍増殖抑制効果を示した。以上から、ヒトキメラ抗ポドプラニン抗体NZ-8を用いた臨床応用の可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

抗ポドプラニン抗体NZ-1のヒトキメラ抗体NZ-8を作製し、抗腫瘍効果の第一段階の検証が終了した。さらに本研究については、学会発表および論文発表を行っており、全体の研究計画の中で抗ポドプラニン抗体に関する研究は順調に進んでいる。免疫抑制機序の解析も同時に開始できていることから、当初の研究計画通り順調に進んでいると思われる。

今後の研究の推進方策

抗ポドプラニン抗体NZ-8の抗腫瘍効果の検討を、悪性胸膜中皮腫の同所移植モデルを用いて行うとともに、ADCCに関する免疫抑制メカニズムの解析を進める。

次年度の研究費の使用計画

繰越金2,257円は平成24年度経費として使用しており、平成25年4月支払予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Surfactant protein A suppresses lung cancer progression by regulating the polarization of tumor-associated macrophages. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi A, Goto H, Kuramoto T, Tabata S, Yukishige S, Abe S, Hanibuchi M, Kakiuchi S, Saijo A, Aono Y, Uehara H, Yano S, Ledford JG, Sone S, Nishioka Y
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182 ページ: 1843-1853
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt kinase-interacting protein1, a novel therapeutic target for lung cancer with EGFR-activating and gatekeeper mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada T, Takeuchi S, Fujita N, Nakamura A, Wang W, Li Q, Oda M, Mitsudomi T, Yatabe Y, Sekido Y, Yoshida J, Higashiyama M, Noguchi M, Uehara H, Nishioka Y, Sone S, Yano S
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 ページ: 4427-4435
  • DOI: 10.1038/onc.2012.446.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel targeting therapy of malignant mesothelioma using anti-podoplanin antibody. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe S, et al.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Met kinase inhibitor E7050 reverses three different mechanisms of hepatocyte growth factor-induced tyrosine kinase inhibitor resistance in EGFR mutant lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang W, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 ページ: 1663-1671
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-11-1171.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erlotinib prevents experimental metastases of human small cell lung cancer cells with no epidermal growth factor receptor expression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Gabr AG, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 29 ページ: 207-216
  • DOI: 10.1007/s10585-011-9443-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes potentially involved in bone metastasis by genome-wide gene expression profile nalysis of non-small cell lung cancer in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dat LT, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 40 ページ: 1455-1469
  • DOI: 10.3892/ijo.2012.1348.
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん分子標的薬に合併する間質性肺炎 (2012)
  • 著者名/発表者名: 青野純典, 他.
  • 雑誌名: Medical Science Digest 巻: 38 ページ: 396-399
• [雑誌論文] SU6668, a multiple tyrosine kinase inhibitor, inhibits progression of human malignant pleural mesothelioma in an orthotopic model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Van TT, et al.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 17 ページ: 984-990
  • DOI: 10.1111/j.1440-1843.2012.02193.x.
• [雑誌論文] Dual inhibition of met kinase and angiogenesis to overcome HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 181 ページ: 1034-1043
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.05.023.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymidine phosphorylase enhances reactive oxygen species generation and interleukin-8 expression in human cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tabata S, et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 28 ページ: 895-902
  • DOI: 10.3892/or.2012.1887.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Malignant pleural effusion : further translational research is crucial. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishioka Y
  • 雑誌名: Transl Lung Cancer Res 巻: 1 ページ: 167-169
  • DOI: 10.3978/j.issn.2218-6751.2012.09.06.
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん分子標的治療における一体化開発の現状と展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦
  • 雑誌名: がん分子標的治療 巻: 10 ページ: 267-275
• [雑誌論文] Chimeric anti-podoplanin antibody suppresses tumor metastasis through neutralization and antibody-dependent cellular cytotoxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kaneko MK, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 ページ: 1913-1919
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02385.x.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dll4-Fc, an inhibitor of Dll4-notch signaling, suppresses liver metastasis of small cell lung cancer cells through the downregulation of the NF-kappa-B activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto T, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 11 ページ: 2578-2587
  • DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0640.
  • 査読あり
• [雑誌論文] mTOR阻害薬による肺障害とその対応 (2012)
  • 著者名/発表者名: 柿内聡司, 他.
  • 雑誌名: 分子呼吸器病 巻: 17 ページ: 42-45
• [雑誌論文] Macrophage stimulating protein promotes liver metastases of small cell lung cancer cells by affecting the organ microenvironment. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato S, et al.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30 ページ: 333-344
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9540-y.
  • 査読あり
• [学会発表] Surfactant protein A suppresses lung cancer progression by regulating tumor-associated macrophage polarization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sawaka Yukishige, et al.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui (U.S.A.)
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] Acquired resistance to anti-VEGF therapy via angiogenic switch in orthotopically implanted human malignant pleural mesothelioma in SCID mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Mitsuhashi, et al.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hyatt Regency Maui (U.S.A.)
  • 年月日: 2013-02-24
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対するヒトキメラ型抗ポドプラニン抗体療法の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部真治, 他.
  • 学会等名: 第25回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 倉敷市芸文館 (岡山県)
  • 年月日: 2012-12-14
• [学会発表] 抗ポドプラニン抗体NZ-1の悪性胸膜中皮腫に対する抗体依存性細胞障害活性と抗腫瘍効果. (2012)
  • 著者名/発表者名: 埴淵昌毅, 他.
  • 学会等名: 第53回日本肺癌学会総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター (岡山県)
  • 年月日: 2012-11-09
• [学会発表] Eradication of experimental brain metastases of human non-small cell lung cancer by macitentan, a dual antagonist of the endothelin A and B receptor, combined with paclitaxel. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masaki Hanibuchi, et al.
  • 学会等名: Markers in Cancer 2012 : A Joint Meeting by ASCO, EORTC and NCI
  • 発表場所: Westin Diplomat (U.S.A.)
  • 年月日: 2012-10-12
• [学会発表] Role of thymidine catabolism in survival of human cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sho Tabata, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] LBMTF, a novel transcriptional factor involved in lung cancer bone metastasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tan Dat Le, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Anti-podoplanin antibodies suppress tumor metastasis via neutralization and antibody-dependent cellular cytotoxicity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yukinari Kato, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Antitumor effects of anti-podoplanin rat-human chimeric antibody NZ-8 against malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Nishioka, et al.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道)
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] Dll4-Fc, an inhibitor of Dll4-notch signaling, suppresses liver metastasis of small cell lung cancer cells through down-regulation of NF-kappa-B activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kuramoto, et al.
  • 学会等名: 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane Convention Centre (Australia)
  • 年月日: 2012-09-04
• [学会発表] Surfactant protein A suppresses progression of human lung adenocarcinoma in an experimental lung metastasis model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Goto, et al.
  • 学会等名: 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane Convention Centre (Australia)
  • 年月日: 2012-09-04
• [学会発表] Antitumor effects of anti-podoplanin antibody NZ-1 against malignant mesothelioma. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Nishioka, et al.
  • 学会等名: 14th International Biennial Congress of the Metastasis Research Society
  • 発表場所: Brisbane Convention Centre (Australia)
  • 年月日: 2012-09-03
• [学会発表] ヒトキメラ型抗ポドプラニン抗体による転移抑制効果の検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 辻本雄太, 他.
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: オリエンタルホテル広島 (広島県)
  • 年月日: 2012-07-12
• [学会発表] ヒトキメラ型抗ポドプラニン抗体による転移抑制機序の解明. (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤幸成, 他.
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 西日本総合展示場 (福岡県)
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対するヒトキメラ型抗ポドプラニン抗体NZ-8の抗腫瘍効果. (2012)
  • 著者名/発表者名: 西岡安彦, 他.
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 西日本総合展示場 (福岡県)
  • 年月日: 2012-06-28
• [学会発表] Antitumor effects of anti-podoplanin antibody NZ-1 against malignant mesothelioma via ADCC. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Nishioka, et al.
  • 学会等名: ATS 2012 International Conference
  • 発表場所: Moscone Center (U.S.A.)
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] Surfactant protein A suppresses progression of human lung adenocarcinoma in an experimental lung metastasis model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hisatsugu Goto, et al.
  • 学会等名: ATS 2012 International Conference
  • 発表場所: Moscone Center (U.S.A.)
  • 年月日: 2012-05-23
• [学会発表] Antibody-dependent cellular cytotoxicity against mesothelioma cells mediated by anti-HM 1.24 antibodies. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jun Huang, et al.
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター (兵庫県)
  • 年月日: 2012-04-22
• [学会発表] Surfactant protein A suppresses progression of human lung adenocarcinoma in nude mice via modulating host immune response. (2012)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Mitsuhashi, et al.
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター (兵庫県)
  • 年月日: 2012-04-21
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対する抗ポドプラニン抗体NZ-1の抗腫瘍効果に関する検討. (2012)
  • 著者名/発表者名: 阿部真治, 他.
  • 学会等名: 第52回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 神戸コンベンションセンター (兵庫県)
  • 年月日: 2012-04-20
• [学会発表] Dll4-Fc, an inhibitor of Dll4-notch signaling, suppresses liver metastasis of small cell lung cancer cells through down-regulation of NF-kappa-B activity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kuramoto, et al.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place West (U.S.A.)
  • 年月日: 2012-04-02