エピジェネティックな低酸素応答の解析による腎臓病の病態生理の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390213
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• 研究分担者: 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509) ; 和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90447409) ; 大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, 臨床登録医 (10568447) ; 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90508079)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 / 慢性腎臓病 / 腎細胞癌

研究概要

本研究は、従来ゲノムの観点のみから解析が行われていた低酸素応答について、エピゲノムの観点を取り入れて詳細な解析を行い、これを腎臓病学の病態生理に応用するものである。まず、培養血管内皮細胞を低酸素で刺激し、ヒストン修飾蛋白の発現変動を解析し、その変動に相当するヒストン修飾の変化を ChIP-seq でゲノムワイドに解析し、種々の分子の hypoxia inducible factor (HIF) 結合領域周辺の変化に注目して解析を進めた。昨年度は嫌気的解糖を助ける glucose transporter 3 (SLC2A3) の低酸素状態におけるエピゲノミックな調節作用を解明したが、本年度は低酸素状態の腎臓で最もシグナル・ノイズ比よく発現が増加する angiopoietin like 4 (ANGPTL4) のエピゲノミックな発現調節と、それにともなうクロマチン高次構造の変化を解明した。また、その過程で施行した HIF の ChIP-seq で同定した新しい HIF target 分子である SPAG4 が細胞質分裂に関与し、その発現が腎臓癌の予後不良と相関することを示した。慢性腎臓病では低酸素が末期腎不全への final common pathway となっている。本来そのような腎臓では、HIF が低酸素に対する防御機構として発動するべきであるが、尿毒素によって HIF と co-factor である p300 との結合が阻害され、尿毒症状態ではヒストンのアセチル化が減弱することにより十分な生体防御作用を発揮できないことを示した。この尿毒症状態での HIF target 分子のヒストンアセチル化減弱は、腎性貧血の主因である EPO 産生低下に関与している可能性があるが、同時に腎臓病で起こる小胞体ストレスが抑制性転写調節因子 ATF4 を介して EPO 発現を抑制し、腎性貧血の増悪に関与することも判明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

エピゲノムの解析は順調に進行し、更にそこから派生した様々な研究の派生効果を得ることが出来ている。

今後の研究の推進方策

これまでに得られた成果を応用して、腎疾患モデル動物を使用した実験を進め、腎臓病学の病態生理に応用していく。

研究成果

• [雑誌論文] Cross-enhancement of ANGPTL4 transcription by HIF1 alpha and PPAR beta/delta is the result of the conformational proximity of two response elements. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Kohro T, Tanaka T, Kanki Y, Li G, Poh HM, Mimura I, Kobayashi M, Taguchi A, Maejima T, Suehiro JI, Sugiyama A, Kaneki K, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Yamamoto S, Tsutsumi S, Fujita T, Ruan X, Aburatani H, Nangaku M, Ruan Y, Kodama T, Wada Y.
  • 雑誌名: Genome Biol 巻: 15 ページ: R63
  • DOI: doi: 10.1186/gb-2014-15-4-r63.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 23 ページ: 161-8
  • DOI: doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Revolution of nephrology research by deep sequencing: ChIP-seq and RNA-seq.. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Kanki Y, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 85 ページ: 31-8
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2013.321
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of eNOS phosphorylation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Jo A, Ohse T, Nishimatsu H, Takahashi M, Ikeda Y, Wada T, Miyata T, Nagano T, Hirata Y, Inagi R, Nangaku M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1111/acel.12204.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate signals for rapid mRNA stabilization of Cbp/p300-interacting transactivator with Glu/Asp-rich carboxy-terminal domain 2 (CITED2) and suppresses the expression of hypoxia-inducible genes in experimental CKD and uremia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Yamaguchi J, Higashijia Y, Nangaku M.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 ページ: 4059-75
  • DOI: doi: 10.1096/fj.13-231837
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sperm-associated antigen 4, a novel hypoxia-inducible factor 1 target, regulates cytokinesis and its expression correlates with the prognosis of renal cell carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Murayama T, Mimura I, Wada T, Kume H, Goto A, Ohse T, Tanaka T, Inagi R, van der Hoorn FA, Manabe I, Homma Y, Fukayama M, Sakurai T, Hasegawa T, Aburatani H, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 182 ページ: 2191-203
  • DOI: doi: 10.1016/j.ajpath.2013.02.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum (ER) stress signal impairs erythropoietin production: a role for ATF4. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chiang CK, Nangaku M, Tanaka T, Iwaswaki T, Inagi R.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 巻: 304 ページ: C342-53
  • DOI: doi: 10.1152/ajpcell.00153.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategy with hypoxia-inducible factors via reversible epigenetic regulation mechanisms in progressive tubulointerstitial fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Semin Nephrol 巻: 33 ページ: 375-82
  • DOI: doi: 10.1016/j.semnephrol.2013.05.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis and hypoxia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Nangaku M
  • 雑誌名: Nature Rev Nephrol 巻: 9 ページ: 211-22
  • DOI: doi: 10.1038/nrneph.2013.35
  • 査読あり
• [雑誌論文] HIF regulation in kidney disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nangaku M, Rosenberger C, Heyman SN, Eckardt KU
  • 雑誌名: Clin Exp Pharmacol Physiol 巻: 40 ページ: 148-57
  • DOI: doi: 10.1111/1440-1681.12005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel roles of complement in renal diseases and their therapeutic consequences. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 84 ページ: 441-50
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2013.134
  • 査読あり
• [学会発表] Breathless: Dynamic Changes in Chromatin Conformation in Renal Hypoxia.
  • 著者名/発表者名: Nangaku M
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Indoxyl Sulfate Signals for Rapid mRNA Stabilization of Cbp/p300-Interacting Transactivator with Glu/Asp-Rich Carboxy-Terminal Domain 2 (CITED2) and Suppresses the Expression of Hypoxia-Inducible Genes in Experimental CKD and Uremia.
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Junna Yamaguchi, Yoshiki Higashijima, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Glyoxalase I Prevents Age-Related Endothelial Dysfunction through Modulation of eNOS Phosphorylation.
  • 著者名/発表者名: Airi Jo, Takamoto Ohse, Hiroaki Nishimatsu, Masao Takahashi, Satoshi Unuma, Takehiko Wada, Yoichiro Ikeda, Toshio Miyata, Yasunobu Hirata, Reiko Inagi, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Optimal Hemoglobin Target Might Be Different between Elderly Hemodialysis Patients and Non-Elderly Patients.
  • 著者名/発表者名: Norio Hanafusa, Takanobu Nomura, Takeshi Hasegawa, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] SIRT1 Maintains Podocyte Homeostasis via Regulation of Actin Fiber Formation.
  • 著者名/発表者名: Shuta Motonishi, Reiko Inagi, Takehiko Wada, Takamoto Ohse, Akira Shimizu, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] An Antifibrotic Role of Hypoxia-Inducible Factor 3 in Renal Tubular Cells.
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Kumi Shoji, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] The Mechanism of ANGPTL4 Induction, a Mediator of Nephrotic Syndrome, through Its Chromatin Conformational Change.
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Inoue, Imari Mimura, Takahide Kohro, Toshiya Tanaka, Hiroyuki Aburatani, Tatsuhiko Kodama, Youichiro Wada, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Galacto-Oligosaccharides Modified Gut Microbiota and Attenuated Renal Injury.
  • 著者名/発表者名: Satoshi Unuma, Takamoto Ohse, Airi Jo, Akira Shigehisa, Koji Kawakami, Takahiro Matsuki, Osamu Chonan, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Induction of CCAAT/Enhancer-Binding Protein Delta (CEBPD) Links Inflammation and Hypoxia to Injury by Regulating Hypoxia-Inducible Factor 1 (HIF-1).
  • 著者名/発表者名: Junna Yamaguchi, Tetsuhiro Tanaka, Nobuaki Eto, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the American Society of Nephrology
  • 発表場所: Atlanta, USA
• [学会発表] Toward the podocyte protection therapy.
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: 7th World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Hong Kong
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxia as a converging pathway in renal fibrosis.
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: Satellite Symposium on renal fibrosis of 7th World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Guangzhou, China
  • 招待講演
• [学会発表] combat with kidney disease: current and future
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: 50th Anniversary of Dialysis in Taiwan
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxia and fibrosis of the kidney
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: International Symposium "Frontiers in Renal Disease Research”
  • 発表場所: Daejeon, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Role of Uremic Toxins in ESA Resistance in Dialysis Patients
  • 著者名/発表者名: Nangaku M.
  • 学会等名: 8th International Congress on Uremia Research and Toxicity
  • 発表場所: Okinawa, Japan
  • 招待講演