エピジェネティックな低酸素応答の解析による腎臓病の病態生理の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390213
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南学 正臣 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
• 研究分担者: 稲城 玲子 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50232509) ; 田中 哲洋 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079) ; 和田 健彦 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90447409) ; 大瀬 貴元 東京大学, 医学部附属病院, その他 (10568447)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 低酸素 / HIF / エピジェネティックス / エピゲノム / ヒストン修飾 / 慢性腎臓病

研究実績の概要

本研究は、従来ゲノムの観点のみから解析が行われていた低酸素応答について、エピゲノムの観点を取り入れて詳細な解析を行い、これを腎臓病学の病態生理に応用するものである。まず、培養血管内皮細胞を低酸素で刺激し、ヒストン修飾蛋白の発現変動を解析し、その変動に相当するヒストン修飾の変化を ChIP-seq で解析し、種々の分子の hypoxia inducible factor (HIF) 結合領域周辺の変化に注目して解析を進めた。これまでの研究では、嫌気的解糖を助ける glucose transporter 3 (SLC2A3) の低酸素状態におけるエピゲノミックな調節作用、低酸素状態の腎臓で最もシグナル・ノイズ比よく発現が増加する angiopoietin like 4 (ANGPTL4) のエピゲノミックな発現調節とそれにともなうクロマチン高次構造の変化などを解明してきた。また、その過程で施行した HIF の ChIP-seq で同定した新しい HIF target 分子である SPAG4 が細胞質分裂に関与し、その発現が腎臓癌の予後不良と相関することを示した。慢性腎臓病では低酸素が末期腎不全への final common pathway となっている。本来そのような腎臓では、HIF が低酸素に対する防御機構として発動するべきであるが、尿毒素によって HIF と co-factor である p300 との結合が阻害され、尿毒症状態ではヒストンのアセチル化が減弱することにより十分な生体防御作用を発揮できないことを示した。更に、HIF の新規調節分子を同定するために siRNA library を用いたスクリーニングを行い、炎症に関与する CEBPdelta が HIF の発現を mRNA level で調節していることを示し、低酸素と炎症の新しい相互関係の分子機序を示した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Inflammation and hypoxia linked to renal injury by CCAAT/enhancer-binding protein δ.. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi J, Tanaka T, Eto N, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: x ページ: x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] SIRT1 maintains actin cytoskeleton by deacetylation of cortactin in injured podocytes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Motonishi S, Nangaku M, Wada T, Ishimoto Y, Ohse T, Matsusaka T, Kubota N, Shimizu A, Kadowaki T, Tobe K, Inagi R.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: x ページ: x
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Watanabe-Jo A, Ohse T, Nishimatsu H, Takahashi M, Ikeda Y, Wada T, Miyata T, Nagano T, Hirata Y, Inagi R, Nangaku M. (2014)
  • 著者名/発表者名: Glyoxalase I reduces glycative and oxidative stress and prevents age-related endothelial dysfunction through modulation of eNOS phosphorylation.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 13 ページ: 519-28
  • DOI: doi: 10.1111/acel.12204.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cross-enhancement of ANGPTL4 transcription by HIF1 alpha and PPAR beta/delta is the result of the conformational proximity of two response elements. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue T, Kohro T, Tanaka T, Kanki Y, Li G, Poh HM, Mimura I, Kobayashi M, Taguchi A, Maejima T, Suehiro JI, Sugiyama A, Kaneki K, Aruga H, Dong S, Stevens JF, Yamamoto S, Tsutsumi S, Fujita T, Ruan X, Aburatani H, Nangaku M, Ruan Y, Kodama T, Wada Y.
  • 雑誌名: Genome Biol 巻: 15 ページ: R63
  • DOI: doi: 10.1186/gb-2014-15-4-r63.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxia as a key player in the AKI-to-CKD transition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Am J Phyisol Renal Physiol 巻: 307 ページ: F1187-95
  • DOI: doi: 10.1152/ajprenal.00425.2014.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypoxia and fibrosis in chronic kidney disease: crossing at pericytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Mimura I, Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: Suppl 4 ページ: 107-112
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of hypoxia in progressive chronic kidney disease and implications for therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Tanaka T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Curr Opin Nephrol Hypertens 巻: 23 ページ: 161-8
  • DOI: doi: 10.1097/01.mnh.0000441049.98664.6c
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Revolution of nephrology research by deep sequencing: ChIP-seq and RNA-seq.. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Kanki Y, Kodama T, Nangaku M.
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 85 ページ: 31-8
  • DOI: doi: 10.1038/ki.2013.321
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Hypoxia and Renal Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 8th World Congress of Nephrology
  • 発表場所: Cape Town, South Africa
  • 年月日: 2015-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] Diabetic nephropathy and metabolic memory: role of epigenetics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaomi Nangaku
  • 学会等名: 45th Indian Society of Nephrology Conference.
  • 発表場所: Kolkata, India
  • 年月日: 2014-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] Hypoxic HIF, Fibrosis, and CKD. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaomi Nangaku
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Long-Chain Saturated Fatty Acid-Induced Endoplasmic Reticulum Stress Suppresses Erythropoietin Production in Kidney. (2014)
  • 著者名/発表者名: Thitinun Anusornvongchai, Chih-Kang Chiang, Yu Ishimoto, Norio Suzuki, Masayuki Yamamoto, Masaomi Nangaku, Reiko Inagi.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] SIRT1 Maintains Actin Cytoskeleton by Deacetylation of Cortactin in Podocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shuta Motonishi, Masaomi Nangaku, Takehiko Wada, Yu Ishimoto, Taiji Matsusaka, Akira Shimizu, Reiko Inagi.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-14
• [学会発表] Erythropoiesis and Blood Pressure Are Regulated via AT1 Receptor by Distinctive Pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kato, Taiji Matsusaka, Masaomi Nangaku.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] Epigenetic Induction of Kidney Lineages in Human Kidney Derived iPS Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Osamu Takase, Masaomi Nangaku, Keiichi Hishikawa.
  • 学会等名: The 47th Annual Meeting of the American Society of Nephrology.
  • 発表場所: Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-11-13
• [学会発表] SIRT1 MAINTAINS ACTIN CYTOSKELETON BY DEACETYLATION OF CORTACTIN IN PODOCYTES (2014)
  • 著者名/発表者名: Reiko Inagi, Shuta Motonishi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: The 51st European Renal Association/European Dialysis and Transplantation Association
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 2014-06-03
• [学会発表] A NON-TRANSCRIPTIONAL ROLE OF HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR (HIF)-1 IN DEFENSE AGAINST DNA DOUBLE STRAND INJURY. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhiro Tanaka, Yoshiki Higashijima, Shinji Tanaka, Junna Yamaguchi, Masaomi Nangaku
  • 学会等名: The 51st European Renal Association/European Dialysis and Transplantation Association
  • 発表場所: Amsterdam, the Netherlands
  • 年月日: 2014-06-02
• [学会発表] Histone modifications in kidney disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaomi Nangaku
  • 学会等名: International Society of Nephrology, NEXUS-drug discovery
  • 発表場所: Belgamo, Italy
  • 年月日: 2014-04-06
  • 招待講演