| 研究課題/領域番号 |
24390218
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 川崎医科大学 |
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研究代表者 |
柏原 直樹 川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)
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| 研究分担者 |
佐藤 稔 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70449891)
春名 克祐 川崎医科大学, 医学部, 助教 (40341094)
桑原 篤憲 川崎医科大学, 医学部, 助教 (50368627)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | in vivo imaging法 / アルブミン尿 / 内皮障害 / 一酸化窒素 / GTP-CH1 / 加齢 / ミトコンドリア |
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| 研究概要 |
慢性腎臓病CKDは脳卒中、心疾患等の心血管病の独立した、かつ強力なリスク因子である。特にアルブミン尿はごく微量段階から心血管病と強く連関している。血管障害の最早期病態は内皮(機能)障害と微小炎症である。それ故、アルブミン尿が内皮障害を反映していると想定されてきたが、糸球体内皮の透過性制御における役割は小さいと目されてきた。本研究において、CKDと心血管病の共通基盤病態を内皮(機能)障害に求め、アルブミン尿出現の分子機序、内皮障害の役割解明に取り組んでいる。CKD進展阻止と心血管病予防のための統合的治療法の構築が最終目標である。
24年度内に2光子励起方式レーザ-顕微鏡を用いて小動物生体内で腎内微小循環動態、透過性変化を直接可視化するin vivo imaging法を安定して実施できる体制を確立した。
アルブミン尿出現メカニズムにおける内皮障害の病因的役割を端的に証明するために、BH4(eNOS機能維持に必須補酵素)の産生律速酵素GTPCH-1を高発現するtie2-GTPCH-1Tgを用いた。tie2-GTPCH-1Tgに糖尿病自然発症マウス(AKITA)を交配し糖尿病モデルを作成したところ、腎症発症が抑制された。糸球体内皮機能を保持することでアルブミン尿出現が抑制され、アルブミン尿と内皮障害との病因的関連が明確になった(JASN誌に発表)。顕性アルブミン尿(蛋白尿)はそれ自体が腎障害の原因となるが、そのメカニズムがアルブミンに付着する遊離脂肪酸にあることを明らかにした。脂肪酸のB酸化の亢進、ミトコンドリア酸化ストレスが尿細管障害を惹起し、選択的エストロゲン受容体刺激薬raloxifieneがこれを抑制することを示した。閉経後女性CKD患者を対象としたraloxifeneの腎保護効果を検証する橋渡し研究を企画している。さらに加齢モデルを用いて、加齢による腎血管障害には、血管新生抑制因子であるsngiostatinの産生増加が関与することを明らかにした。CKD増加の背景には人口の高齢化が存在するが、本知見は、加齢による腎障害のメカニズムを明らかにしたもので意義深い。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本研究費を用いた研究成果を複数の論文にまとめ、関連分野の一流国際誌であるJournal of American Society of Nephrology誌(米国腎臓学会誌)、Kidney International誌(国際腎臓学会機関誌)等に発表することができた。複数の他論文を投稿中である。新規の腎疾患治療法開発に資する結果を得、橋渡し研究の企画につなげることができた。25年度に開始予定した研究の一部をすでに開始している。
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| 今後の研究の推進方策 |
当初の研究計画の基づき粛々と実施する。今後の研究に必要な遺伝子改変動物の準備も順調に進行している。本件研究着手に先行して数年来、予備実験、準備を継続しており、これまでのところ、格段の研究上の支障には遭遇していない。
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| 次年度の研究費の使用計画 |
24年度内に予定していた遺伝子改変動物を用いた実験が、遺伝子改変動物の繁殖速度の関係で25年度に持ち越された。25年度の予算と合わせて、試薬の購入と成果発表および情報収集のための旅費に使用する予定である。
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