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2014 年度 実績報告書

慢性腎臓病の基盤病態と心血管病との連関機序の統合的理解と新規治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 24390218
研究機関川崎医科大学

研究代表者

柏原 直樹  川崎医科大学, 医学部, 教授 (10233701)

研究分担者 春名 克祐  川崎医科大学, 医学部, 講師 (40341094)
桑原 篤憲  川崎医科大学, 医学部, 講師 (50368627)
佐藤 稔  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70449891)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワードアルブミン尿 / 内皮障害 / eNOS / 慢性腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 心血管病 / in vivo imaging
研究実績の概要

これまでの研究で疾患腎組織、腎内微小血管内皮のNO産生酵素eNOSに機能異常(eNOS uncoupling)が生じており、これが活性酸素産生、NO減少の一因であることを明らかにした。eNOSとその補酵素BH4産生の律速酵素GTP-cyclohydrolase I(GTPCH-1)がcaveolin-1 (Cav-1)と会合し、caveolae内に存在し、近傍にはROS産生酵素NADPH Oxidaeが存在することも示した。GTPCH-1はeNOS機能発現に必須であり、内皮機能調節において中心的役割を果たしている。GTPCH-1はproteasome依存性経路により分解調節されており、糖尿病腎組織において減少することを見いだした。GTPCHトランスジェニックマウスと糖尿病AKITAマウスを交配したところ、腎症の発症抑制(アルブミン尿抑制)効果を認めた。さらに糸球体内皮におけるGlycocalyx層の保持、フェネストラ構造の保持等の内皮保護効果を認めた。
AMP-activated protein kinase (AMPK) はproteasome抑制活性を有しており、AMPK活性化はGTPCH-1の分解抑制を介してGTPCH-1発現を維持しうることが判明した。MetforminはLKB1(Peutz-Jegher syndrome tumor-suppressor遺伝子産物)依存性にAMPKをリン酸化・活性化する。糖尿病モデル(Akita,STZ)にmetforminを投与し、AMPK活性化を介したGTPCH-1発現亢進による腎障害進展の抑制効果が認められた。また培養細胞(HUVEC等)を用いて、高糖濃度下でのAMPK活性変化、GTPCH1活性変化、metforminの効果を解析したところ、MetforminがAMPK活性化によりGTPCH1分解を抑制することが判明した。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2015 2014

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 謝辞記載あり 3件) 学会発表 (17件)

  • [雑誌論文] Deficiency of endothelial nitric oxide signaling pathway exacerbates peritoneal fibrosis in mice.2015

    • 著者名/発表者名
      Kadoya H, Satoh M, Nagasu H, Sasaki T, Kashihara N.
    • 雑誌名

      Clin Exp Nephrol. [Epub ahead of print]

      巻: [Epub ahead of print ページ: Epub ahead

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Angiotensin II regulates islet microcirculation and insulin secretion in mice.2014

    • 著者名/発表者名
      Ihoriya C, Satoh M, Kuwabara A, Sasaki T, Kashihara N.
    • 雑誌名

      Microcirculation

      巻: 2 ページ: 112-123

    • DOI

      10.1111/micc.12094.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Hypertension promotes islet morphological changes with vascular injury on pre-diabetic status in SHRsp rats.2014

    • 著者名/発表者名
      Satoh M, Nagasu H, Haruna Y, Ihoriya C, Kadoya H, Sasaki T, Kashihara N.
    • 雑誌名

      Clin Exp Hypertens.

      巻: 36 ページ: 159-164

    • DOI

      10.3109/10641963.2013.804539.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] eNOS/NO/PKG経路はWnt/β-catenin経路活性化を抑制し腎間質線維化進展を抑制する2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、内田篤志、板野精之、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第18回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 横浜開港記念会館
    • 年月日
      2014-11-21 – 2014-11-22
  • [学会発表] Enhancement of Wnt/β-Catenin Signaling Promotes Renal Fibrosis by Inducing Cell Cycle Arrest at the G2/M Phase in Tubular Epithelial Cells2014

    • 著者名/発表者名
      Minoru Satoh, Hiroyuki Kadoya, Seiji Itano, Atsushi Uchida, Chieko Ihoriya, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara.
    • 学会等名
      ASN KIDNEY WEEK 2014
    • 発表場所
      Philadelphia,PA,USA Pennsylvania Convention Center
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [学会発表] In Vivo Serial Multiphoton Imaging of the Early Changes in Glomerular Structure and Function in Nephrotic NEP25/Podocin-Confetti Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Kengo Kidokoro, James L. Burford, Taiji Matsusaka, Naoki Kashihara, Janos Peti-Peterdi.
    • 学会等名
      ASN KIDNEY WEEK 2014
    • 発表場所
      Philadelphia,PA,USA Pennsylvania Convention Center
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [学会発表] Klotho Overexpression Attenuates Peritoneal Fibrosis via Suppression of Wnt/β-Catenin Signaling Pathway in Mice2014

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kadoya, Minoru Satoh, Seiji Itano, Atsushi Uchida, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara.
    • 学会等名
      ASN KIDNEY WEEK 2014
    • 発表場所
      Philadelphia,PA,USA Pennsylvania Convention Center
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [学会発表] Activation of eNOS/NO Signaling Attenuates Renal Interstitial Fibrosis in Mice by the Increase of β-Catenin Degradation2014

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Kadoya, Minoru Satoh, Seiji Itano, Atsushi Uchida, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara
    • 学会等名
      ASN KIDNEY WEEK 2014
    • 発表場所
      Philadelphia,PA,USA Pennsylvania Convention Center
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [学会発表] Low-Dose Colchicine Treatment Attenuates Renal Fibrosis in Mice Unilateral Ureteral Obstruction2014

    • 著者名/発表者名
      Seiji Itano, Minoru Satoh, Atsushi Uchida, Hiroyuki Kadoya, Chieko Ihoriya, Tamaki Sasaki, Naoki Kashihara.
    • 学会等名
      ASN KIDNEY WEEK 2014
    • 発表場所
      Philadelphia,PA,USA Pennsylvania Convention Center
    • 年月日
      2014-11-11 – 2014-11-16
  • [学会発表] ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬のインフラマソーム活性化を介した腎間質線維化抑 18 制効果における分子機序の解明2014

    • 著者名/発表者名
      角谷 裕之、佐藤 稔、板野 精之、駒井 則夫、佐々木 環、柏原 直樹
    • 学会等名
      第37回日本高血圧学会総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-10-17 – 2014-10-17
  • [学会発表] 過酸化高脂肪食は腎障害を増悪させるのか?2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤稔、角谷裕之、板野精之、内田篤志、庵谷千恵子、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] マウスの加齢による腎組織変化に対する内皮酸化ストレスの影響2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤稔、角谷裕之、板野精之、内田篤志、庵谷千恵子、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] アトロバスタチンはミトコンドリア由来活性酸素種を介したNrf2活性化により糖尿病性腎症進展を抑制する2014

    • 著者名/発表者名
      庵谷千恵子、佐藤稔、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] Klotho蛋白は内皮カルパイン活性を抑制し糖尿病性腎症によるアルブミン尿を軽減する2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] 腎線維化における酸化ストレス依存的Wnt/β-cateninシグナル伝達制御機構の解明2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤稔、角谷裕之、板野精之、内田篤志、庵谷千恵子、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] 内皮機能障害による腎線維化促進のメカニズムの解明2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] アルドステロンによる腎線維化進展にはマクロファージの自然免疫インフラマソーム活性化が関与する2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、佐々 環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] Wnt/β-cateninシグナル制御を介したKlotho蛋白の腹膜保護作用の検討2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、西佑子、板野精之、内田篤志、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] eNOS-NO経路の破綻は、間葉系細胞増殖遷延を介して腹膜線維化を促進する2014

    • 著者名/発表者名
      角谷裕之、佐藤稔、佐々木環、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06
  • [学会発表] 二光子レーザー顕微鏡による腎微小循環、濾過状態の可視化2014

    • 著者名/発表者名
      佐藤稔、柏原直樹
    • 学会等名
      第57回日本腎臓学会学術総会
    • 発表場所
      横浜市 パシフィコ横浜
    • 年月日
      2014-07-04 – 2014-07-06

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公開日: 2016-06-01  

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