遺伝性パーキンソン病における共通分子基盤の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390224
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 信孝 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• 研究分担者: 佐藤 栄人 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: タンパク分解 / リソソーム / レトロマー / ATP13A2 / VPS35 / パーキンソン病

研究実績の概要

Kufor-Rakeb syndrome(KRS)は若年発症パーキンソニスムに認知症、錐体外路症状、ミオクローヌスを合併する常染色体劣性の原因不明の疾患群であるが、その原因遺伝子としてATP13A2が同定された。ATP13A2はリソソームに局在するP-type ATPaseであるが、その機能については不明な点が多い。これまでの解析によると遺伝子の変異によって2種の局在を呈することがわかってきた。すなわち変異の導入によりERに留まるタイプと、リソソームに局在するタイプからなる。本邦で見出されたF182Lの変異体はERに留まるタイプの変異である。遺伝形式から考えられる病態としてLoss of functionが推測されるがリソソームに局在できないことが病因のひとつであると考えられた。解析の一端として恒常的にATP13A2を欠損した安定細胞株を採取し観察を行ったところ神経系の細胞で特異的に細胞死を引き起こした。このことはATP13A2が神経において重要な機能を有していることを示唆している。さらにリソソームの特徴を明確にするために電顕観察を行ったところ、オートファゴソーム様のリソソームとフィンガープリント構造を有する凝集体の集積を認めた。その機能を評価するためにリソソームの代表的な分解酵素であるカテプシンDの活性を測定したところノックダウン細胞では有意に活性の低下を認めた。ATP13A2ノックアウトマウスでも同様な特徴を認めデータをまとめ投稿準備中である。常染色体優性パーキンソン病の原因遺伝子であるVPS35についても細胞レベルで機能解析を行った。VPS35は複合体を形成しており、病的変異により複合体タンパクが不安定になることを見出した。複合体はリソソームに至るタンパク輸送に関連することからタンパク質の輸送障害ならびに分解障害がパーキンソン病の病態の背景にあることが推測された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of novel biomarkers for Parkinson's disease by metabolomic technologies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry. 巻: jnnp-2014 ページ: 2014-309676.
  • DOI: doi:10.1136/jnnp-2014-309676
  • 査読あり
• [雑誌論文] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, Shimizu S, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, Shinomiya N.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol. 巻: 2 ページ: 302-306.
  • DOI: doi: 10.1002/acn3.167.
  • 査読あり
• [雑誌論文] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: S0197 ページ: 54-58
  • DOI: doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020.
  • 査読あり
• [雑誌論文] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson's disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Li Y, Ogaki K, Ando M, Yoshino H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • 雑誌名: Lancet Neurol. 巻: 14 ページ: 274-82
  • DOI: doi: 10.1016/S1474-4422(14)70266-2.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid rafts involvement in the pathogenesis of Parkinson's disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo S, Hatano T, Hattori N.
  • 雑誌名: Front Biosci (Landmark Ed). 巻: 20 ページ: 263-79
• [雑誌論文] Possible involvement of iron-induced oxidative insults in neurodegeneration. (2015)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Koike M, Sakata S, Takeda Y, Nakagawa T, Hatano T, Ohashi S, Funayama M, Yoshimi K, Asanuma M, Toyokuni S, Mochizuki H, Uchiyama Y, Hattori N, Iwai K.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 588 ページ: 29-35
  • DOI: doi:10.1016/j.neulet.2014.12.052.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10 ページ: e1004861.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004861.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysine 63-linked polyubiquitination is dispensable for Parkin-mediated mitophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 ページ: 33131-6
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.C114.580944.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5 ページ: 5182
  • DOI: doi: 10.1038/ncomms6182. PubMed PMID: 25316086;
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detailed analysis ofmitochondrial respiratory chain defects caused by loss of PINK1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Amo T, Saiki S, Sawayama T, Sato S, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurosci Lett. 巻: 580 ページ: 37-40
  • DOI: doi: 10.1016/j.neulet.2014.07.045.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: Nov;35(11):2656 ページ: e17-23
  • DOI: doi:10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: Jun 5;10(6) ページ: e1004391.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pgen.1004391. eCollection 2014 Jun.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation by mitophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hattori N, Saiki S, Imai Y.
  • 雑誌名: Int J Biochem Cell Biol. 巻: 53 ページ: 147-50
  • DOI: doi: 10.1016/j.biocel.2014.05.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuya N, Ikeda S, Sato S, Soma S, Ezaki J, Oliva Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Hattori N, Ueno T.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: Apr;10(4) ページ: 631-41
  • DOI: doi: 10.4161/auto.27785.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging. 巻: 35 ページ: 935.e3-8.
  • DOI: doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019.
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性パーキンソン病におけるGBA遺伝子変異解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 李 元哲, 舩山 学, 吉野 浩代, 西岡 健弥, 富山 弘幸, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] PLA2G6における細胞内局在の変化および病態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] 変異型グルコシルセラミダーゼの酵素活性への影響と細胞内局在の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 王子 悠, 森 聡生, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝．
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] パーキンソン病の発症メカニズムと相互関連 遺伝性パーキンソン病とミトコンドリア品質管理の破綻 これまでの展開と今後の課題 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] パーキンソン病発症の分子機序 遺伝子・プロテオミクス研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部 信孝
  • 学会等名: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • 発表場所: 京都ホテルオークラ
  • 年月日: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [学会発表] 遺伝子パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子機構とリソソームの障害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤栄人、小池正人、舩山学、金井数明、新井公人、内山安男、服部信孝
  • 学会等名: 第55回日本神経学会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [図書] 遺伝子医学MOOK(1349-2527)26号, 【脳内環境-維持機構と破綻がもたらす疾患研究】 (第1章)神経細胞内病態と脳内環境 パーキンソン病における封入体形成のメカニズムと細胞死の関連性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • 総ページ数: 220 (32-36)
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群 (2014)
  • 著者名/発表者名: 富山弘幸、服部信孝
  • 総ページ数: 903 (77-81)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 西岡健弥、服部信孝
  • 総ページ数: 903 (88-92)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、 (2014)
  • 著者名/発表者名: 波田野琢、服部信孝
  • 総ページ数: 903 (93-98)
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • 総ページ数: 903 (82-85)
  • 出版者: 日本臨床社