| 研究課題/領域番号 |
24390227
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
林 由起子 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所・疾病研究第一部, 室長 (50238135)
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| 研究分担者 |
大久 敬 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所疾病研究第一部, 流動研究員 (90610840)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 細胞・組織 / シグナル伝達 / 老化 / 遺伝子 / タンパク質 |
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| 研究概要 |
核膜タンパク質の異常は筋ジストロフィー、心筋症、脂肪萎縮症、早老症など多様な疾患の原因となる。本研究は核膜関連筋疾患に焦点を当て、新規に作製したモデルマウスの解析を中心に核膜関連筋疾患の病態を明らかにすることを目的とする。我々の見いだした核膜病筋疾患に特異的なA型ラミンのリン酸化と筋のジストロフィー変化との具体的関連を明らかにするため、リン酸化ラミン発現マウスおよび非リン酸化ラミン発現マウスの解析を行った。その結果、この両マウスの表現型は少なくとも3ヶ月齢までは野生型マウスと相違なく、発育異常や筋症状も認められなかった。リン酸化ラミンA特異抗体で検討した結果、その発現が極めて少ない事が原因であることが判明した。そこで、A型ラミンの完全欠損マウスとリン酸化および非リン酸化ラミンA発現マウスを交配し、リン酸化(または非リン酸化)ラミンAのみを発現するマウスの作製を開始し、現在解析を開始したところである。また、核膜関連筋疾患の2大原因タンパク質であるエメリン・ラミン二重変異マウスの解析からこの両者が組織により異なった相互作用をしている可能性を見いだしており、特に筋再生に焦点を当て、筋壊死・再生モデルを使って詳細にエメリンとA型ラミンの組織特異的機能連関について検討を進めている。今後は、培養細胞を用いて核膜修復機構の解明にも挑戦しようと考えている。また、最近、興味深い筋病理変化をしめすLMNA変異例を経験した。この病理変化と遺伝子変異との関連を明らかにすべく、検討を開始した。本研究の発展により、多彩なで重要な機能を有するA型ラミンの具体的な細胞生物学的機能の解明を進める事ができると同時に、リン酸化ラミンの発現を調節することによる治療戦略も進めることが可能となると考えている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
全身性にヒトリン酸化ラミンを過剰発現するマウス(S458D)と、常にリン酸化しないヒトラミンを過剰発現するマウス(S458A)について週齢を追って解析を進めているが、予測に反して、なんら症状を呈さず、生後1年に至っている。原因として変異ラミンの発現がきわめて少ない事が明らかになり、現在その原因を探索中である。エメリン/ラミン二重変異マウスの筋再生能については現在解析を順調に進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
全身性にヒトリン酸化ラミンを過剰発現するマウス(S458D)と、常にリン酸化しないヒトラミンを過剰発現するマウス(S458A)について週齢を追って解析を進めているが、予測に反して、なんら症状を呈さず、生後1年に至っている。原因として変異ラミンの発現がきわめて少ない事が明らかになり、現在その原因を探索中である。エメリン/ラミン二重変異マウスの筋再生能については現在解析を順調に進めている。
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