糖尿病性腎症におけるグルコース応答性遺伝子発現制御機構の解明と新規治療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390229
• 研究機関: 旭川医科大学
• 研究代表者: 羽田 勝計 旭川医科大学, 医学部, 教授 (00124751)
• 研究分担者: 藤田 征弘 旭川医科大学, 医学部, 助教 (20451461) ; 牧野 雄一 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (90345033)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2016-03-31
• キーワード: 糖尿病 / 糖尿病性腎症 / 糸球体 / メサンギウム細胞 / 高グルコース / 転写因子 / ChREBP

研究実績の概要

糖尿病性腎症は、糖尿病患者の生命予後を規定する重要な臓器合併症のひとつである。腎細小血管障害が本態であり、高血糖が発症・進展に直接／間接的に関与すると考えられているが、その分子機序については不明な点が多い。我々は、高濃度グルコースが、腎メサンギウム細胞においてグルコース応答性転写因子ChREBPを介して作動させる遺伝子発現調節系の意義の究明を続けている。本研究は、１）グルコース応答性転写因子がいかなるエフェクター分子を作動させるか、２）エフェクターがいかなる遺伝子発現調節に寄与し、いかなる病態生理に関与するか、を解明し、糖尿病性腎症の発症および病態の成立・進展におけるグルコース応答性転写因子の役割を究明する事を目的とするものである。今年度は、昨年度に続きChREBPによるmembrane-bound transcription fctaor peptidase site 1（MBTPS１）の誘導と、その基質であるATF6活性化の意義の解明に取組んだ。ATF6は小胞体ストレス応答制御に関わる膜型転写因子であるが、高グルコースによるATF6の活性化はその下流でアポトーシス制御分子C/EBP homologous proteinを選択的に作動させ、Caspase 12を介したアポトーシスを誘導する事を明らかにした。ChREBPがアポトーシス制御に関わるあらたな経路を解明したといえる。また、MBTPS１は糖尿病モデルマウスの腎組織でも発現が誘導されており、高グルコースーMBTPS１誘導は生体内でも観察される事が判明した。

現在までの達成度 (段落)

27年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

27年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] High glucose induces platelet derived growth factor-C via carbohydrate response element binding protein in glomerular mesangial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitsunai H, Makino M, Sakagami H, Mizumoto K, Yanagimachi T, Atageldiyeva K, Takeda Y, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y, and Haneda M
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 4 ページ: 1-13
  • DOI: 10.14814/phy2.12730
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of IGFBP7 in diabetic nephropathy: TGF-β1 induces IGFBP7 via Smad2/4 in human renal proximal tubular epithelial cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Takiyama Y, Watanabe J, Honjo J, Makino Y, Fujita Y, Tateno M, and Haneda M
  • 雑誌名: PLosONE 巻: 11 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0150897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] High glucose upregulates membrane-bound transcription factor peptidase site1 through carbohydrate response element binding protein in mesangial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: tageldiyeva K, Makino Y, Kitsunai H, Mizumoto K, Yanagimachi T, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y,and Haneda M
  • 学会等名: 14th Korea-Japan Diabetic Nephropathy Symposium
  • 発表場所: Seoul, KOrea
  • 年月日: 2015-10-30 – 2015-11-01
  • 国際学会
• [学会発表] igh glucose induces membrane-bound transcription factor peptidase site1 via carbohydrate response element binding protein to modulate ER stress in mesangial cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino Y, Kitsunai H, Atageldiyeva K, Mizumoto K, Yanagimachi T, Fujita Y, Abiko A, Takiyama Y,and Haneda M
  • 学会等名: 51th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2015-09-13 – 2015-09-18
  • 国際学会