脂肪酸伸長酵素Elovl6による臓器脂質の質的変容と代謝病態の多臓器的展開

2012 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390230
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246) ; 中川 嘉 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80361351) ; 石井 清朗 筑波大学, 医学医療系, 助教 (80419150)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / 肝臓 / 膵β細胞 / 脳

研究概要

1.肝臓特異的Elov16欠損マウスの解析:Elov16欠損マウスにおいて、エネルギー代謝関連遺伝子の発現変化とインスリン感受性の亢進が認められた肝臓におけるElov16の生理的・病態生理的意義をさらに解明するために、肝臓特異的Elov16欠損マウスを作製し、そのエネルギー代謝やインスリン感受性、生活習慣病病態を解析している。Elov16欠損マウスと具なり、肝細胞特異的Elov16欠損マウスでは高脂肪・高ショ糖食によるインスリン抵抗性は抑制されないこと、高ショ糖食の摂取により、肝細胞特異的Elov16欠損マウスではインスリン感受性の亢進が認められることを見出した。
2.2型糖尿病の発症・進展におけるElov16の意義の解析:肥満・2型糖尿病モデルdb/dbマウスとElov16欠損マウスの交配動物を作製し、2型糖尿病の発症・進展におけるElov16の意義を解析している。db/dbマウスに比べてdb/db-Elov16 KOマウスは血糖値およびHbAlc値が有意に低下し、糖尿病の発症・進展が抑制されることを見出した。db/db(Elov16 KOマウスでは膵β細胞量の増加と摂食時の血中インスリン値の上昇が認められており、この膵β細胞機能の亢進により糖尿病の発症が抑制されるものと考えられる。
3.高次脳機能におけるElov16の役割の解析:Elov16は脳で高い発現を示し、Elov16欠損マウスでは脳重量の増加、記憶・学習障害、不安・恐怖の亢進、運動協調性の低下、意欲の低下、食餌嗜好性の変化など、高次脳機能に異常が認められた。すなわち、Elov16は中枢神経系の形成や機能維持、精神疾患の発症に重要と考えられる。また、脳特異的Elov16欠損マウスを作成し、Elovl6欠損マウスと同様に脳重量が増加することを確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

実験モデル動物の作製に成功し、期待される結果も出てきているため。

今後の研究の推進方策

各モデル動物の表現型に基づいた脂質分析、トランスクリプトーム解析、プロテオーム解析を行い、Elov16による細胞機能制御機構を分子レベルで明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] TPE3 inhibits myoblast differentiation in C2C12 cells via down-regulating gene expression of myogenin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naka A, Iida KT, Nakagawa Y, Iwasaki H, Takeuchi Y, Satoh A, Matsuzaka I, Ishii KA, Kobayashi K, Yatoh S, Shimada M, Yahagi N, Suzuki H, Sone H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 430(2) ページ: 664-669
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.094.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elovl6 promotes nonalcoholic steatohepatitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T, Atsumi A, Matsumori R, Nie T, Shinozaki H, Suzuki-Kemuriyama N, Kuba M, Nakagawa Y, Ishii K, Shimada M, Kobayashi K, Yatoh S, Takahashi A, Takekoshi K, Sone H, Yahagi N, Suzuki H, Murata S, Nakamuta M, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 56(6) ページ: 2199-2208
  • DOI: 10.1002/hep.25932.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dicer has a crucial role in the early stage of adipocyte differentiation, but not in lipid synthesis, in 3T8-L1 cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Y, Nakagawa Y, Shingyouchi A, Tokushige N, Nakanishi N, Satoh A, Matauzaka T, Ishii KA, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yahagi N, Urayama O, Yamada N, Shimano H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 420(4) ページ: 931-936
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.110.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TFE3 regulates muscle metabolic gene expression, increases glycogen stores, and enhances insulin sensitivity in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki H, Naka 4 Iida KI; Nakagawa y; Matsuzaka T, Ishii KA, Kobayashi K, Takahashi A, Yatoh S, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 302(7) ページ: E896-E902
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.03.110.
  • 査読あり
• [学会発表] アディポサイエンスからみた動脈硬化性疾患予防の展望 (2013)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第13回動脈硬化教育フォーラム
  • 発表場所: 国立京都国際会館(招待講演)
  • 年月日: 2013-02-03
• [学会発表] Deletion of Elovl6 protects against the failure of pancreatic beta-cell mass and function in db/db mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuta Nakano, Takashi Matsuzaka, Nie Tang, Marii Suzuki, Noriko Suzuki-Kemuriyama, Motoko Kuba, Keita Shoshi, Tomotaka Yokoo, Yoshimi Nakagawa, Kiyoaki Ishii, Masako Shimada, Hitoshi Iwasaki, Kazuto Kobayashi, Shigeru Yatoh, Akimitsu Takahashi, Naoya Yahagi, Hiroaki Suzuki, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano.
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Elov16 promotes nonalcoholic steatohepatitis in mice and humane. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matauzaka, Tang Nie, Noriko Suzuki-Kemuriyama, Motoko Kuba, Yoshimi Nakagawa, Kiyoaki Ishii, Masako Shimada, Kazuto Kobayashi, Shigeru Yatoh, Akimitsu Takahashi, Hirohito Sone, Naoya Yahagi, Hiroaki Suzuki, Makoto Nakamuta, Nobuhiro Yamada, Hitoshi Shimano.
  • 学会等名: 9th IDF-WPR Congress and 4th AASD Scientific Meeting
  • 発表場所: 国立京都国際会館
  • 年月日: 2012-11-26
• [学会発表] 糖尿病へのアプローチ:病態メカニズムオリエンテッドとエネルギー代謝ネットワーク的視点 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第1回日本くすりと糖尿病学会学術集会
  • 発表場所: 星薬科大学本館メインホール-新星館(招待講演)
  • 年月日: 2012-09-23
• [学会発表] マクロファージ泡沫化および動脈硬化における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、斎藤亮、唐澤直義、松森理恵、煙山紀子、中川嘉、石井清朗、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、高橘昭光、曽根博仁、鈴木浩明、矢作直也、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] 脂質の質に視点をおいた脂質代謝疾患治療戦略 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島野仁
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2012-04-21
• [備考]
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/