脂肪酸伸長酵素Ｅｌｏｖｌ６による臓器脂質の質的変容と代謝病態の多臓器的展開

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390230
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 島野 仁 筑波大学, 医学医療系, 教授 (20251241)
• 研究分担者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70400679) ; 矢作 直也 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (60420246) ; 中川 嘉 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80361351)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 脂肪酸 / インスリン感受性 / 糖尿病

研究概要

生活習慣病や動脈硬化リスク形成の根源的病態として、各臓器における脂質蓄積（脂肪毒性）が重要とされる。本研究では、組織に蓄積した脂質について、脂肪酸伸長酵素Elovl6を介した「量」でなく「質」的側面に焦点をシフトし、エネルギー代謝の制御や病態に重要な脂肪酸やその組成を特定し、新しい視点からの生活習慣病、動脈硬化治療の立案を目指す。
本年度は、肝臓特異的Elovl6欠損マウスのエネルギー代謝およびインスリン感受性に関する解析および膵ベータ細胞におけるElovl6の役割と糖尿病との関連の解析を行った。肝臓特異的Elovl6欠損マウスは、ある栄養条件ではインスリン感受性が亢進することが明らかとなった。肝臓の遺伝子発現解析から、脂質代謝に関連し、コントロールマウスに比べて肝臓特異的Elovl6欠損マウスで低下する遺伝子を見出した。また、脂質メタボローム解析により肝臓特異的Elovl6欠損マウスで構成脂肪酸分子種が顕著に変化する脂質分画を見出した。膵ベータ細胞におけるElovl6の役割については、膵ベータ細胞特異的Elovl6の作製に成功した。普通食飼育下では、このマウスの耐糖能や単離ラ氏島のインスリン分泌能はコントロールマウスと同様であった。
今後、これら組織特異的Elovl6欠損マウスの機能解析を引き続き進めることで、脂肪酸の新たな生理機能の解明や脂肪酸の質の制御による生活習慣病の新規予防・治療法の開発が期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究は予定通り進み、データも得られているため。

今後の研究の推進方策

肝臓特異的Elovl6欠損マウスのインスリン感受性亢進の分子機序を、特定した遺伝子と脂質プロファイルの関連から解析する。膵ベータ細胞特異的Elovl6欠損マウスへの高脂肪食負荷、db/dbマウスとの交配を進めており、これらマウスの解析から膵ベータ細胞におけるElovl6の役割と糖尿病との関連を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] MafB promotes atherosclerosis by inhibiting foam-cell apoptosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada M, Nakamura M, Tran MT, Moriguchi T, Hong C, Ohsumi T, Dinh TT, Kusakabe M, Hattori M, Katsumata T, Arai S, Nakashima K, Kudo T, Kuroda E, Wu CH, Kao PH, Sakai M, Shimano H, Miyazaki T, Tontonoz P, Takahashi S.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 5:3147. ページ: 3147
  • DOI: 10.1038/ncomms4147.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-33 regulates sterol regulatory element-binding protein 1 expression in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Horie T, Nishino T, Baba O, Kuwabara Y, Nakao T, Nishiga M, Usami S, Izuhara M, Sowa N, Yahagi N, Shimano H, Matsumura S, Inoue K, Marusawa H, Nakamura T, Hasegawa K, Kume N, Yokode M, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2883
  • DOI: 10.1038/ncomms3883.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Estrogen receptor ligands ameliorate fatty liver through a nonclassical estrogen receptor/Liver X receptor pathway in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Han SI, Komatsu Y, Murayama A, Steffensen KR, Nakagawa Y, Nakajima Y, Suzuki M, Oie S, Parini P, Vedin LL, Kishimoto H, Shimano H, Gustafsson JA, Yanagisawa J.
  • 雑誌名: Hepatology. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/hep.26951.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone ameliorates the phenotypes of metabolic syndrome with NASH in liver-specific SREBP-1c Tg mice fed high-fat and high-fructose diet. (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Miyashita Y, Sasaki M, Aruga Y, Nakamura Y, Ishii Y, Sasahara M, Kanasaki K, Kitada M, Koya D, Shimano H, Tsuneki H, Sasaoka T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 305(11) ページ: E1415-25
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00419.2013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deranged fatty acid composition causes pulmonary fibrosis in Elovl6-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sunaga H, Matsui H, Ueno M, Maeno T, Iso T, Syamsunarno MR, Anjo S, Matsuzaka T, Shimano H, Yokoyama T, Kurabayashi M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2563
  • DOI: 10.1038/ncomms3563.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycogen shortage during fasting triggers liver-brain-adipose neurocircuitry to facilitate fat utilization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumida Y, Yahagi N, Takeuchi Y, Nishi M, Shikama A, Takarada A, Masuda Y, Kubota M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Iizuka Y, Itaka K, Kataoka K, Shioda S, Niijima A, Yamada T, Katagiri H, Nagai R, Yamada N, Kadowaki T, Shimano H.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 4 ページ: 2316
  • DOI: 10.1038/ncomms3316.
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は高コレステロール食誘導性脂肪肝を改善する
  • 著者名/発表者名: 久芳素子、松坂賢、煙山紀子、唐ネ、大野博、中川嘉、矢藤繁、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第45回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
• [学会発表] 非アルコール性脂肪性肝炎における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、渥美綾香、唐寧、煙山紀子、久芳素子、中川嘉、嶋田昌子、小林和人、矢藤繁、高橋昭光、曽根博仁、矢作直也、鈴木浩明、中牟田誠、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスの摂食行動解析
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本（熊本県熊本市）
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6欠損マウスはショ糖嗜好性が亢進する
  • 著者名/発表者名: 煙山（鈴木）紀子、松坂賢、所司慶太、加藤淳子、唐ネ、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [学会発表] 膵ベータ細胞における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割
  • 著者名/発表者名: 唐ネ、松坂賢、鈴木真璃衣、中野雄太、煙山（鈴木）紀子、久芳素子、岩崎仁、小林和人、矢藤繁、石井清明、中川嘉、嶋田昌子、矢作直也、鈴木浩明、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
• [備考] 筑波大学 内分泌代謝・糖尿病内科
  • URL: http://www.u-tsukuba-endocrinology.jp/