研究課題
われわれは病的細胞へのフェノタイプ変換研究から同定したキーレギュレータLR11をノックアウトすることで白色脂肪が褐色脂肪へ転換することに遭遇した。本研究は、このモデルの病態生理とその脂肪細胞の分子機序を、LR11を過剰発現する白血病がん細胞やLR11が枯渇するアルツハイマー病神経細胞の機能とあわせて解明し、脂肪細胞トランスディファレンシエーションの分子基盤を提示する。１）LR11ノックアウトマウスモデルの生理学的、細胞生物学的解析 マウスエネルギー調節能を測定したところLR11ノックアウトマウスで慣例刺激による熱エネルギー産生が有意に亢進していた。LR11ノックアウトマウス由来培養脂肪細胞の生化学的ならびに分子生物学的解析を行い、分化の制御機構に関わるキーレギュレータBMP群を同定した。トランスディファレンシエーションモデルにおける異所性褐色脂肪細胞の包括的遺伝子変動をマイクロアレイ解析を行い褐色脂肪に至る包括的遺伝子変動が起きたことを証明した。樹立およびヒト由来脂肪細胞を用いキーレギュレータ分子の病的変動が細胞レベルで引き起こされることを同定した。２）LR11ノックアウトマウスの造血能解析 LR11ノックアウトマウスにおける骨髄幹細胞の機能変化と前駆細胞や機能分化細胞への成熟過程を解析し、LR11産生に基づく細胞外への放出が未熟細胞の分化と成熟に重要であることを同定した。３）可溶性LR11とアミロイド前駆体蛋白輸送の関連 ヒトLR11発現レベル、可溶性LR11放出量とアミロイドおよびタウ蓄積量の定量解析を行うための検体の収集を終え、解析のための免疫染色学的条件検討に着手した。
2: おおむね順調に進展している
モデル解析から予想された病態変化とその起因となる遺伝子変化を生理学的および細胞生物学的解析により同定でき、計画通り包括的遺伝子解析へと移行するとともに想定した結果を得ることができた。初代培養をもちいたアッセイ系のスクリーニングを終了した。来年度これを用いてモデルマウスの解析に関わる論文作成のための最終実験とともに、血液疾患、神経疾患における意義解明を継続して行う予定である。
今年度の計画通りに、脂肪細胞のトランスディファレンシエーションに関わる細胞生物学的解析を終了したことから、次年度はこれらを基礎基盤として論文公表化へ詳細な実験と統計学的解析に着手する。また、血液病、神経病での意義解析は検討の終わった設定条件をもとにすべての検体の生化学的ならびに病理組織学的解析を行い結果をまとめて報告する。
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