研究課題
本研究目的は、先端画像により成人で同定された褐色脂肪の存在メカニズムの基礎となる脂肪細胞トランスディファレンシエーション（白色脂肪の褐色脂肪への転換）を、平滑筋細胞フェノタイプ変換に重要な遺伝子LR11に着目することで、それを過剰発現する白血病がん細胞や枯渇するアルツハイマー病神経細胞の病態とあわせて細胞生物学的に解明し、細胞トランスディファレンシエーションの分子基盤を提示し、これを修飾する創薬を探索することである。LR11欠損マウスのフェノタイプ解析から、高脂肪食負荷により皮下脂肪に著しい褐色脂肪が出現しエネルギー産生が亢進していることが明らかになった。その結果、インスリン抵抗性、脂質異常、肝脂肪蓄積を認めない。細胞生物学的ならびに包括的遺伝子発現プロファイル解析から、可溶性LR11はBMP受容体と複合体を形成し、BMP7の受容体下流シグナルを減弱させた。このように、可溶性LR11はマウス褐色および皮下脂肪の前駆細胞から成熟脂肪に分化するプロセスでBMP7作用を弱める褐色化ネガティブレギュレーターであることが明らかになった。臨床的解析から、血中可溶性LR11濃度は、肥満で増加し減量とともに低下した。さらに、可溶性LR11は白血病細胞で増加しその増殖遊走能に関わり、アルツハイマー病細胞内で発現が低下していた。このように、LR11の細胞内機能障害が病態形成に結びついていた。以上の結果から、LR11は、脂肪細胞、血液細胞、神経細胞の病態形成に関わる細胞フェノタイプ変化を制御する遺伝子であり、その発現異常が密接に病態と関わることが明らかになった。とりわけ、生理学的な白色脂肪から褐色脂肪への変換に重要な遺伝子であることから、この標的創薬が新規糖尿病治療へと結びつく可能性がある。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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Atherosclerosis
巻: 237 ページ: 374-378
doi: 10.1016/j
Ann Hematol
巻: 93 ページ: 1111-1122
doi: 10.1007/s00277-014-2033-0
