研究課題
グルココルチコイドGCは1種類のグルココルチコイドレセプターGRを介して多くの臓器において多彩な作用を発現し生体の恒常性を維持するが、その詳細な分子機構はいまだに不明である。「骨格筋におけるGC-GR系によるタンパク分解制御が生体のエネルギーフロー制御を介して恒常性維持に関与している」という仮説を立て、骨格筋-肝-脂肪ネットワークがエネルギーフロー制御を司る根源的機構であることを明らかにした（Nat. Common.）。骨格筋特異的GR遺伝子破壊マウスGRmKOを作成して以下の結果を得た。1.GRmKOでは骨格筋量は増大→生体は恒常的に骨格筋のGC依存性タンパク分解を利用 2.GRmKOは脂肪組織縮小（クッシング症候群と対極の表現型）→クッシング症候群の中心性肥満などの病態形成に骨格筋GC-GR依存性タンパク分解によるエネルギーフローが重要。3.GRmKOでは、骨格筋に由来するアラニンの供給不足により肝臓のグルコース-アラニン回路を介した糖新生低下、PPARα活性化、FGF21産生亢進⇒血中FGF21上昇、脂肪細胞における脂肪分解亢進。4.高アラニン食飼育でGRmKOは脂肪組織重量増加（骨格筋量不変）。野生型マウスへのアラニン拮抗物質3-クロロアラニン投与により肝臓のFGF21 mRNA発現、血中FGF21増加。5.「高アラニン食飼育下のGRmKO」を用いて、FGF21産生・血中濃度、脂肪量（CTないしDXAで測定）を指標に、抗肥満薬・生活習慣病治療法をスクリーニング可能。
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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