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2013 年度 実績報告書

分子間架橋を応用したNFATc1複合体解析による骨エピジェネティクスの基盤的研究

研究課題

研究課題/領域番号 24390239
研究機関東邦大学

研究代表者

龍野 一郎  東邦大学, 医学部, 教授 (80282490)

研究分担者 田中 知明  千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (50447299)
吉田 知彦  千葉大学, 総合安全衛生管理機構, 助教 (20422222)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード遺伝子 / ゲノム / 発現制御 / エピジェネクス / 発生・分化 / 骨リモデリング / 骨粗鬆症
研究概要

「過剰な骨吸収を抑制しながら骨形成は抑制しない」骨粗鬆症治療薬の開発が求められているが、そのためには破骨細胞分化における多彩な下流遺伝子の発現制御における詳細な分子学的メカニズムの理解が必要と考えられる。そこで、骨ネットワーク制御機構の中心的役割を担うRANKL依存的NFATc1シグナルに着目して、破骨細胞分化においてRANKL刺激で有意に発現変化の見られる遺伝子を次世代型シークエンサーにて解析し、NFATc1の発現変化と比較することによりNFATc1転写因子複合体に関連性の高い遺伝子の抽出を行った。さらに、NFATc1過剰発現系においてtandem affinity purificationでNFATc1結合蛋白を抽出し、LC-MS/MSによるNFATc1のタンパクコードと結合分子解析を施行した。実際に、NFATc1の複合体解析から新規転写複合体会合分子を複数同定することに成功したが、中でもWHSC1は、ヒストンH3K36のトリメチル化を調節するエピジェネティクス制御因子であり、その心臓発生における重要性や変異による骨形成異常症の報告など、臨床的関連性が裏付けられた。実際、WHSC1のノックダウンによりRANKL依存的下流遺伝子のプロファイルに影響を認めた。これらの結果は、RANK-RANKLシグナルによるNFATc1複合体を介した破骨細胞分化制御機構とそのepigenetic mechanismが、新規骨代謝マーカーや新規創薬基盤の開発につながる可能性を示唆している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

トランスクリプトーム解析や複合体解析など、共同研究を推進することで、新規の知見やゲノムワイドでの網羅的遺伝子解析結果が得られており、順調に研究が進展している。

今後の研究の推進方策

本研究では、おおむね順調に進展しており、次年度は新たに同定されたNFATc1「タンパクコード」や転写制御分子・転写産物調節を中心に、RANK-RANKLシグナルと破骨細胞分化における機能的役割の研究展開を行う予定である。ノックダウン効率やshRNA及びsiRNAの導入による細胞障害が分化に影響を与えるため、CRISPRシステムなどゲノム編集技術の導入による細胞障害性のない機能解析システムの樹立が必要である。

次年度の研究費の使用計画

ゲノムワイドの転写産物解析においてサンプル調整の遅れが生じ、研究計画より一ヶ月程解析作業が遅延したため、次年度使用額が生じた。
調整の遅れたサンプルも併せ、転写産物解析に必要な試薬購入に使用する予定である。

  • 研究成果

    (30件)

すべて 2013 その他

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (23件)

  • [雑誌論文] Gata3/Ruvbl2 complex regulates T helper 2 cell proliferation via repression of Cdkn2c expression.2013

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa H, Tanaka T, Kato M, Tohyama H, Hanazawa A, Tamaki Y, Hirahara K, Sakikawa I, Morita A, Nagira M, Suzuki, Y and Nakayama, T.
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A.

      巻: 110(46) ページ: 18626-18631

    • DOI

      10.1073/pnas.1311100110

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Functionally distinct Gata3/Chd4 complexes coordinately establish T helper 2 (Th2) cell identity.2013

    • 著者名/発表者名
      Hosokawa, H., Tanaka, T., Suzuki, Y., Iwamura, C., Ohkubo, S., Endoh, K., Kato, M., Endo, Y., Onodera, A., Tumes, DJ., Kanai, A., Sugano, S., Nakayama, T
    • 雑誌名

      Proc Natl Acad Sci U S A

      巻: 110(12) ページ: 4691-4696

    • DOI

      10.1073/pnas.1220865110

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection of adrenal veins on selective retrograde CT adrenal venography in comparison with digital subtraction angiography in subjects with established diagnosis of one-sided adrenal aldosterone-producing  tumor confirmed by adrenal vein sampling, histopathology and clinical course.2013

    • 著者名/発表者名
      Higashide, T., Funabashi, N., Tanaka, T., Inoue, K., Kazama, T., Motoori, K., Nagano, H., Uno, T
    • 雑誌名

      Int J Cardiol

      巻: 168(4) ページ: 3254-3258

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2013.04.140

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Utility of 320 slice mapping CT for adrenal vein sampling in subjects suspected of having primary-aldosteronism compared with digital-subtractionangiography and selective retrograde CT adrenal venography.2013

    • 著者名/発表者名
      Higashide, T., Funabashi, N., Tanaka, T., Inoue, K., Kazama, T., Motoori, K., Nagano, H., Uno, T.
    • 雑誌名

      Int J Cardiol

      巻: 168(3) ページ: 3033-3034

    • DOI

      10.1016/j.ijcard.2013.04.143.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Composite pheochromocytoma with a malignant peripheral nerve sheath tumor: Case report and review of the literature.2013

    • 著者名/発表者名
      Namekawa, T., Utsumi, T., Imamoto, T., Kawamura, K., Oide, T., Tanaka, T., Nihei, N., Ichikawa, T
    • 雑誌名

      Asian Journal of Surgery

      巻: - ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.asjsur.2012.11.003

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 脂肪酸摂取バランスと心血管イベント発症の疫学2013

    • 著者名/発表者名
      小出尚史、田中知明、横手幸太郎
    • 雑誌名

      内分泌・糖尿病・代謝内科

      巻: 36(6) ページ: 497-501

  • [雑誌論文] エピジェネティクスと老化2013

    • 著者名/発表者名
      田中知明、横手幸太郎
    • 雑誌名

      BIO Clinica

      巻: 29(1) ページ: 19-23

  • [学会発表] p53はミトコンドリアGLS2を介してグルタミン代謝を制御し、癌抑制効果を発揮する

    • 著者名/発表者名
      鈴木佐和子、中山哲俊、鈴木穣、菅野純夫、曽我朋義、池田和博、井上聡、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] 動脈硬化性病変におけるChk2-p53経路を介したDNA損傷応答機構の解析

    • 著者名/発表者名
      滝口朋子、橋本直子、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] ES/iPS細胞における癌抑制遺伝子p53の機能とRNA-seqによるp53により制御されるlong intergenic noncoding RNA(linc RNA)の探索的解析

    • 著者名/発表者名
      樋口誠一郎、永野秀和、橋本直子、鈴木佐和子、鈴木穣、菅野純夫、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] RNAシークエンス解析を用いた癌抑制遺伝子p53のエネルギー・代謝調節機能の解明

    • 著者名/発表者名
      田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] 生活習慣病における脂肪・肝臓でのp53下流代謝調節分子FDXRの役割

    • 著者名/発表者名
      佐久間一基、永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、橋本直子、滝口朋子、樋口誠一郎、鈴木穣、菅野純夫、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] p53による転写抑制遺伝子群の探索的解析と癌における予後の検討

    • 著者名/発表者名
      中山哲俊、鈴木佐和子、永野秀和、橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] p53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制能におけるATP産生調節の役割

    • 著者名/発表者名
      永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] Nuclear body protein SP110によるp53依存的な細胞応答の制御機構

    • 著者名/発表者名
      橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、龍野一郎、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第36回日本分子生物学会
    • 発表場所
      神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • [学会発表] 生活習慣病における脂肪・肝臓でのp53下流代謝調節分子FDXRの役割

    • 著者名/発表者名
      佐久間一貴、永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、橋本直子、滝口朋子、樋口誠一郎、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市民会館他(熊本県熊本市)
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子p53とGLS2のグルタミン代謝制御を介した生活習慣病と癌における役割

    • 著者名/発表者名
      鈴木佐和子、龍野一郎、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市民会館他(熊本県熊本市)
  • [学会発表] 転写因子p53による細胞老化制御とSASP(Senescence associated secretory phenotype)の調節

    • 著者名/発表者名
      橋本直子、龍野一郎、鈴木穣、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市民会館他(熊本県熊本市)
  • [学会発表] 脂肪細胞における転写因子p53の分子制御とエネルギー調節機構の解析

    • 著者名/発表者名
      永野秀和、鈴木佐和子、佐久間一貴、中山哲俊、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市民会館他(熊本県熊本市)
  • [学会発表] ES/iPS細胞における転写因子解析とp53によるグルタミン代謝調節とROS制御機構

    • 著者名/発表者名
      田中知明
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] 次世代型シークエンサーを用いたRANKL下流遺伝子の発現解析とNFATc1結合蛋白解析

    • 著者名/発表者名
      吉田知彦、中山哲俊、永野秀和、堀内映実、鈴木穣、菅野純夫、龍野一郎、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] AKAP13の骨代謝制御を介した骨利モデリング調節機構

    • 著者名/発表者名
      小出尚史、Kenn Holmbeck、木野智重、田中知明、横手幸太郎、James Segars
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] 核内構造体構成因子SP110によるp53依存的細胞老化制御機構と癌・生活習慣病への関わり

    • 著者名/発表者名
      橋本直子、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] p53による転写抑制遺伝子群の探索的解析と乳癌における予後の検討

    • 著者名/発表者名
      中山哲俊、鈴木佐和子、永野秀和、橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] ES/iPS細胞を用いたp53によって制御されるlong intergenic non-cording RNA(linc RNA)の同定とその機能解析

    • 著者名/発表者名
      樋口誠一郎、鈴木佐和子、永野秀和、橋本直子、鈴木穣、菅野純夫、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] DNA損傷応答やCOP9シグナルを介したリン酸化によるp53とp73の活性化機構と癌における役割

    • 著者名/発表者名
      滝口朋子、橋本直子、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] p53下流遺伝子DPYSL4の癌抑制機能と癌における細胞内代謝調整作用

    • 著者名/発表者名
      永野秀和、鈴木佐和子、中山哲俊、鈴木穣、菅野純夫、北川光洋、曽我朋義、横手幸太郎、田中知明
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の新局面と癌・生活習慣病における役割

    • 著者名/発表者名
      鈴木佐和子、田中知明、横手幸太郎
    • 学会等名
      第86回日本内分泌学会学術総会
    • 発表場所
      仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • [学会発表] オキシステロールによるヒトメサンジウム細胞でのアポトーシス誘導-酸化ストレスを介したがん遺伝子p53カスケードの活性化-

    • 著者名/発表者名
      石原典子、番典子、川名秀俊、南雲彩子、永山大二、大平征宏、遠藤渓、齋木厚人、鈴木佐和子、田中知明、龍野一郎
    • 学会等名
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • 発表場所
      熊本市民会館他(熊本県熊本市)
  • [学会発表] 糖尿病腎症におけるオキシステロールによるヒトメサンジウム細胞でのアポトーシス誘導とガン遺伝子P53 カスケード活性化

    • 著者名/発表者名
      石原典子、番典子、川名秀俊、南雲彩子、永山大二、大平征宏、遠藤渓、齋木厚人、鈴木佐和子、田中知明、龍野一郎
    • 学会等名
      第45 回日本動脈硬化学会総会・学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)

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公開日: 2015-05-28  

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