ＣＭＬ幹細胞の特異的代謝経路と転写因子制御を標的とした新規治療法の開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390244
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 前川 平 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80229286)
• 研究分担者: 三浦 康生 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70605146)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 低酸素環境

研究実績の概要

【研究経緯と目的】Ablチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)により慢性骨髄性白血病(CML)治療は大きく改善されてきた。しかし、CML幹細胞は低酸素と言う骨髄中の特殊な分子環境（ニッチ）に潜んで休止期 (Go期) にあり、薬剤耐性を示し再発の原因となる。①低酸素環境にあるCML幹細胞はBCR-ABL非依存性に生存するため自らの代謝を改変している。この特異的経路もCML幹細胞の治療標的になる。また、②転写因子C/EBPβの発現増強がCML幹細胞を枯渇させる方向に働くことを見出した。①、②で得られた知見をもとにして、CML幹細胞に対する新規治療法を開発するのが本研究の目的である。
【研究実績の概要】①に関して、通常の酸素分圧下で細胞は生存のために必要なエネルギーとしてTCA回路から計36分子のATPを、低酸素状態では嫌気的解糖系により2分子のATPを獲得する。腫瘍細胞のATP産生は解糖系に依存しており、十分な量のATPを得るために嫌気的解糖系が活性化され、その結果細胞障害性副産物であるmethylglyoxalが蓄積し、酵素glyoxalase-1 (Glo-1)により乳酸に分解される必要がある。Glo-1阻害剤で酵素の働きを阻害したところ、低酸素に適応し生存可能になったCML幹細胞株を移植されたNOGマウスの生存期間が延長することを認めた。②に関して、CML幹細胞はBCR-ABL非依存性に生存していることから、BCR-ABLの経路を介さずにC/EBPβの発現を人為的に増強できるサイトカインとしてインターフェロンα(IFN-α)を見出した。IFN-αはBCR-ABLを介さずにCML幹細胞においてSTAT5を介してC/EBPβの発現を増強することを見出した。現在、IFN-αによりCML幹細胞を移植されたマウスの生存期間が延長するか観察中である。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting the canonical Wnt /β-catenin pathway in hematological malignancies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, Takada T, Maekawa T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.12655
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCR1-mediated accumulation of myeloid cells in the liver microenvironment promoting mouse colon cancer metastasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Fujishita T, Kurimoto K, Miyachi H, Kitano S, Inamoto S, Itatani Y, Saitou M, Maekawa T, Taketo MM
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 31 ページ: 977-989
  • DOI: 10.1007/s10585-014-9684-z
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Parathyroid hormone enhances hematopoietic expansion via upregulation of cadherin-11 in bone marrow mesenchymal stromal cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yao H, Miura Y, Yoshioka A, Miura M, Hayashi Y, Tamura A, Iwasa M, Sato A, Hishita T, Higashi Y, Kaneko H, Ashihara E, Ichinohe T, Hirai H, Maekawa T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 2245-2255
  • DOI: 10.1002/stem.1701
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer-binding protein β expressed by bone marrow mesenchymal stromal cells regulates early B-cell lymphopoiesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka S, Miura Y, Yao H, Satake S, Hayashi Y, Tamura A, Hishita T, Ichinohe T, Hirai H, Takaori-Kondo A, Maekawa T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 32 ページ: 730-740
  • DOI: 10.1002/stem.1555
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of the dual PI3K and mTOR inhibitor NVP-BEZ in combination with nilotinib against BCR-ABL-positive leukemia cells involves the ABL kinase domain mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tauchi T, Tanaka Y, Kitahara T, Kimura S, Maekawa T, Ohyashiki K
  • 雑誌名: Cancer Biol Ther 巻: 15 ページ: 207-215
  • DOI: 10.4161/cbt.26725
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] CMLに対するIFNαの作用における転写因子C/EBPβの関与. (2015)
  • 著者名/発表者名: 横田明日美、平位秀世、林嘉宏、田村彰広、佐藤淳至、岩佐麿佐紀、藤城綾、庄司月美、三浦康生、前川 平
  • 学会等名: 平成26年度文部科学省新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動 公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-28
• [学会発表] ABLファミリー遺伝子間での生理作用の違いから検討できる分子機構とその意義. (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥田恵子、横田明日美、庄司月美、平位秀世、前川平
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2015-01-24
• [学会発表] C/EBPbetaによる造血幹細胞制御. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平位秀世、佐藤淳至、田村彰広、横田明日美、庄司月美、三浦康生、志馬伸朗、前川 平
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2015-01-23
• [学会発表] CCR1-mediated formation of liver microenvironment for colon cancer metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Fujishita T, Kurimoto K, Saitou M, Maekawa T,Taketo MM
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム「がん幹細胞・微小環境・分子標的～がん進展制御への挑戦」
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-01-21
• [学会発表] Hypoxia-adapted myeloma cells possess stem cell characters. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ashihara E, Nakagawa Y, Yao H, Takada T, Yokota A, Miura Y, Takata K, Hirai H, Kitamura Y, Maekawa T
  • 学会等名: 日本癌学会シンポジウム/共同利用・共同研究拠点シンポジウム「がん幹細胞・微小環境・分子標的～がん進展制御への挑戦」
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-01-21
• [学会発表] 低酸素環境に潜む白血病・骨髄腫幹細胞の殲滅を目指した革新的治療法の開発． (2015)
  • 著者名/発表者名: 前川 平
  • 学会等名: がん微小環境ネットワークの統合的研究（文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究）班会議
  • 発表場所: つくば国際会議場
  • 年月日: 2015-01-14
• [学会発表] Essential Roles of C/EBPβ in Survival of Ly6C– monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Yao H, Iwasa M, Fujishiro A, Miura Y, Maekawa T
  • 学会等名: American Society of Hematology, 56th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] CCR1-Mediated Formation of Liver Microenvironment for Cancer Metastasis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirai H, Fujishita T, Kurimoto K, Saitou M, Maekawa T, Mark M Taketo
  • 学会等名: American Society of Hematology, 56th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-08
• [学会発表] C-Terminal Domain of ABL Family Kinases, ABL and ARG, Defines Their Distinct Leukemogenic Activities in Vivo. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Shoji T, Maekawa T, Okuda K
  • 学会等名: American Society of Hematology, 56th Annual Meeting
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
  • 年月日: 2014-12-07
• [学会発表] Panovinostat and Ponatinib show synergistic cytotoxicity against Imatinib-resistant CML cell lines. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Y, Yamauchi T, Shigemi H, Negoro E, Morinaga K, Uzui K, Nishi R, Kimua S, Maekawa T, Ueda T
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology （第７６回日本血液学会学術総会）
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] nvolvement of C/EBP β in IFN α-induced differentiation of BCR-ABL-expressing leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yokota A, Hirai H, Hayashi Y, Tamura A, Sato A, Yao H,Yoshioka S, Iwasa M, Miura Y, Maekawa T
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology （第７６回日本血液学会学術総会)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] Critical roles of C/EBP β for survival of Ly6C-Monocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura A, Hirai H, Yokota A, Sato A, Yao H, Yoshioka S, Iwasa M, Miura Y, Ashihara E, Maekawa T
  • 学会等名: The 76th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology （第７６回日本血液学会学術総会)
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] BCR-ABL発現白血病細胞に対するC/EBPβを介したIFNαの作用. (2014)
  • 著者名/発表者名: 横田明日美、平位秀世、林 嘉宏、田村彰広、佐藤淳至、八尾尚幸、岩佐麿佐紀、藤城 綾、三浦康生、前川 平
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
• [備考] 京都大学医学部附属病院輸血細胞治療部ホームページ 研究内容紹介
  • URL: http://dtm.kuhp.kyoto-u.ac.jp/research.html
• [産業財産権] 細胞選別器及び細胞選別方法 (2012)
  • 発明者名: 務中達也、阿部浩久、ほか
  • 権利者名: 務中達也、阿部浩久、ほか
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 5695753
  • 出願年月日: 2012-08-16
  • 取得年月日: 2015-02-13