単核貪食細胞群の分化機構に関する研究

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390246
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50285144)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 発生・分化 / 遺伝子 / 発現制御 / 転写因子 / 国際情報交換

研究実績の概要

単球（Mo）や樹状細胞（DC）はいずれも、単核貪食細胞群に共通の前駆細胞であるMo-DC progenitor (MDP) から分化する。本課題では、転写因子IRF8の機能解析を通じて単核貪食細胞系の初期分化機構を理解する。なお，IRF8欠損マウスは慢性骨髄性白血病（CML）様の病態を呈し、ヒトCMLではIRF8の発現が消失していることから、本研究は、ひいてはCML病態の新しい理解や治療法開発に繋がると期待される。H26年度の成果のうち主なものを記す。
（１）前年度までに得た「IRF8はC/EBPαに結合し活性を阻害することで単核貪食細胞前駆細胞における好中球分化を抑制する」という実験結果に関連して、今年度はMDPのみならず単球共通前駆細胞（cMoP）においてもIRF8が同様の働きをしていることを見出した。すなわちIRF8欠損マウスではcMoPも蓄積しかつ本来分化するはずのない好中球を大量に産生した。また、MDPやcMoPにおける内因性のIRF8とC/EBPαの結合をin situ proximity ligation assayによって検出した。これらの研究成果をNature Communications誌に発表した。
（２）本研究課題は25年度に引き続き26年度も新学術研究ゲノム支援に採択された。これによってごく微量の細胞数からChIP-seqを行なう手法を確立し、MDP等の前駆細胞における修飾ヒストンやIRF8のクロマチン免疫沈降シーケンス（ChIP-seq）を行なうことができた。IRF8が単核貪食細胞系のエンハンサー形成や活性化において果たす役割が判明しつつある。
（３）本研究の過程で、アレルギーなどに深く関わる好塩基球やマスト細胞の分化が、IRF8によって導かれているという予想外の結果を得た。その分子機序としてIRF8は顆粒球系前駆細胞においてGata2転写因子遺伝子の発現を誘導することも見出した。これらの研究成果はBLOOD誌に掲載され、「Inside Blood Commentaries」に取り上げられた。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription factor IRF8 plays a critical role in the development of murine basophils and mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Koizumi SI, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC 3rd, Ozato K, Tamura T
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 358-369
  • DOI: 10.1182/blood-2014-02-557983.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Functions and development of red pulp macrophages. (Review) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Uede T, Tamura T
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 59 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12228
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IRF8 inhibits C/EBPα activity to restrain mononuclear phagocyte progenitors from differentiating into neutrophils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Yamamoto M, Nishiyama A, Uno K, Ban T, Ichino M, Sasaki H, Matsunaga S, Yoshinari M, Ryo A, Nakazawa M, Ozato K, Tamura T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 4978
  • DOI: 10.1038/ncomms5978.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 転写因子による樹状細胞の分化制御. (総説) (2014)
  • 著者名/発表者名: 小泉真一，田村智彦
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 62 ページ: 510-518
• [学会発表] 転写因子IRF8によるC/EBPαの機能阻害が単核貪食細胞前駆細胞において好中球分化能の喪失をもたらす． (2015)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 山本道雄, 西山 晃, 宇野和宏, 藩 龍馬, 市野素英, 佐々木 悠, 松永智子, 吉成正裕, 梁 明秀, 中澤正年, Keiko Ozato, 田村智彦
  • 学会等名: 第19回造血器腫瘍研究会
  • 発表場所: グランデはがくれ（佐賀市）
  • 年月日: 2015-01-23
• [学会発表] Role of the transcription factor IRF8 in the developmental pathways of mast cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Tamura T
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
  • 年月日: 2014-12-11
• [学会発表] BCR-ABL inactivates the distal enhancer of the Irf8 gene and represses its expression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Miyashita K, Koizumi S, Yamamoto M, Kurotaki D, Nakabayashi J, Ishigatsubo Y, Nishiyama A
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is essential for basophil development. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kurotaki D, Osato N, Sato H, Sasaki I, Wang H, Kaneda C, Nishiyama A, Kaisho T, Aburatani H, Morse HC III, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪）
  • 年月日: 2014-10-31
• [学会発表] 単核貪食細胞群の分化機構に関する研究． (2014)
  • 著者名/発表者名: 西山晃，黒滝大翼，中林潤，田村智彦
  • 学会等名: 新学術研究ゲノム支援班会議
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル（神戸）
  • 年月日: 2014-08-20 – 2014-08-21
• [学会発表] 単球分化に必須のIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見. (2014)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 大里直樹, 西山 晃, 山本道雄, 田村智彦
  • 学会等名: 第10回麒麟塾
  • 発表場所: コクヨホール（東京都港区）
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科免疫学教室ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
• [備考] 白血球の分化において貪食細胞への運命を決定するタンパク質の働きを解明
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamura_201409.html
• [備考] アレルギー疾患を引き起こす免疫細胞である好塩基球やマスト細胞の産生・分化の仕組みを解明
  • URL: http://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/res/tamura_201411.html