| 研究課題/領域番号 |
24390248
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 研究機関 | 東海大学 |
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研究代表者 |
安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
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| 研究期間 (年度) |
2012-04-01 – 2015-03-31
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| キーワード | 白血病幹細胞 / ニッチ / PAI-1 |
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| 研究概要 |
本研究は白血病幹細胞のニッチを標的とした新規治療法を開発することを目的としている。申請者らは放射線照射後あるいは抗癌剤投与後に骨髄ニッチ領域にplasminogen activator inhibitor-1(PAI-1)が誘導されることを見出し、われわれが開発したPAI-1阻害剤(TM5275)を投与すると造血幹細胞がニッチより離脱して細胞周期に入ることを確認している。この作用をニッチに存在し治療抵抗性である白血病幹細胞の治療に応用する。具体的には研究期間内に、1)TM5275によるニッチ構成細胞における遺伝子発現変化を解析する、2)マウス白血病モデルでTM5275の至適投与法を検討する、3)ヒト白血病および骨髄異形成症候群モデルマウスでTM5275を併用した新規治療法を開発する。
平成24年度はマウス造血に対するPAI-1阻害薬の作用を検討した。すなわちTM5275を造血細胞移植後のマウスにdayOより4まで投与し、造血再生促進作用を検討するとともに薬剤投与に伴う血中微量タンパクの動態を解析する。造血細胞移植の前処置としてマウスの全身に放射線を照射すると、造血系細胞の死滅とともに、造血環境までもが破壊される。そこで、ヒトHSC移植におけるTM5275投与群と非投与群のニッチ再生と造血系の再構築の相互関係を組織学的に解析することによって、骨髄環境の再生過程の経時的推移の詳細を明らかにした。また、ニッチ再生に関わる分子を同定するために、t-PAによって誘導される線溶系関連遺伝子群、さらに、t-PAによって活性化されるMMP-9とこれによって誘導される造血再生に寄与するサイトカイン類の発現解析を行い、化合物投与による造血再生の分子機序を明確にした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
すでにTM5275によるニッチ構成細胞における遺伝子発現の検索を終え、目的遺伝子を同定しつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度はヒト白血病および骨髄異形成症候群モデルマウスでTM5275を併用した新規治療法を開発する
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| 次年度の研究費の使用計画 |
本年度よりも次年度のマウスの使用数が増加することを考慮した。
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