造血幹細胞ニッチを標的とした新規白血病治療法の開発

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390248
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 安藤 潔 東海大学, 医学部, 教授 (70176014)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 白血病幹細胞 / ニッチ / PAI-1

研究概要

本研究は白血病幹細胞のニッチを標的とした新規治療法を開発することを目的としている。申請者らは放射線照射後あるいは抗癌剤投与後に骨髄ニッチ領域にplasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)が誘導されることを見出し、われわれが開発したPAI-1阻害剤（TM5275）を投与すると造血幹細胞がニッチより離脱して細胞周期に入ることを確認している。この作用をニッチに存在し治療抵抗性である白血病幹細胞の治療に応用する。具体的には研究期間内に、１）TM5275によるニッチ構成細胞における遺伝子発現変化を解析する、２）マウス白血病モデルでTM5275の至適投与法を検討する、３）ヒト白血病および骨髄異形成症候群モデルマウスでTM5275を併用した新規治療法を開発する。本年度は化合物投与により造血幹細胞が枯渇しないことをマウス実験系を用いて確認した。また、bcr-abl遺伝子導入マウス細胞を用いて本剤の治療効果を確認した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通り研究を推進した。

今後の研究の推進方策

ヒト慢性骨髄性白血病細胞株であるK562をNOGマウスに移植し、ヒト細胞での治療効果を確認する。

次年度の研究費の使用計画

新年度早々に購入予定の抗体が生じたため
human CD138を購入予定

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of plasminogen activator inhibitor type-1 activity enhances rapid and sustainable hematopoietic regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ibrahim AA, Yahata T, Onizuka M, Dan T, Van Ypersele De Strihou C, Miyata T, Ando K
  • 雑誌名: Stem Cells, 巻: 32 ページ: 959-973
  • DOI: 10.1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deferasirox treatment improved hematopoiesis and led to complete remission in a patient with pure red cell aplasia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Machida S, Miyamoto M, Moriuchi M, Ohbayash Y, Ando K.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 98 ページ: 719-722
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of intravenous low-dose granulocyte-colony stimulating factor in acute and sub-acute ischemic stroke. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriya Y, Mizuma A, Uesugi T, Ohnuki Y, Nagata E, Takahashi W, Kobayashi H, Kawada H, Ando K, Takagi S, Takizawa S.
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 22 ページ: 1088-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] A phase I/II study of VMP (bortezomib-melphalan-prednisolone) for previously untreated patients with multiple myeloma in Japan. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Y, Suzuki K, Sakai A, Iida S, Ogura M, Tobinai KOgawa Y, Suzuki K, Sakai A, Iida S, Ogura M, Tobinai K,, Matsumoto M, Matsue K, Terui Y, Ohashi K, Ishii M, Mukai H, Ando K, Hotta T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 912-919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter Phase II Study of Bendamustine Plus Rituximab in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohmachi K, Niitsu N, Uchida T, Kim SJ, Ando K, Takahashi N, Takahashi N, Uike N, Eom HS, Chae YS, Terauchi T, Tateishi U, Tatsumi M, Kim WS, Tobinai K, Suh C, Ogura M.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 31 ページ: 2103-2109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stage I findings of a two-stage Phase II study to assess the efficacy, safety and tolerability of barasertib (AZD1152) compared with low dose cytosine arabinoside in elderly patients with acute myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kantarjian H, Martinelli G, Jabbour E, QuintAas-Cardama A, Ando K, Bay J-O, Wei A, Grvpper S, Papayannidis C, Owen K, Pike L, Schmitt N, Stockman P, Giagounidis A,
  • 雑誌名: Cancer 巻: 119 ページ: 2611-2619
  • 査読あり
• [雑誌論文] High concentrations of L-ascorbic acid specifically inhibit the growth of human leukemic cells via downregulation of HIF-1Fa transcription (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawada H, Kaneko M, Sawanobori M, Uno T, Matsuzawa H, Nakamura Y, Matsushita H, Ando K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8:e62717 ページ: 62717
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, and Harada H
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 ページ: 3434-3446
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scanning of the immunogenome with microsatellite markers for non-HLA associations with graft-versus-host disease in haematopoietic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harkensee C, Oka A, Onizuka M, Middleton PG, Inoko H, Nakaoka H, Gennery AR, Ando K and Morishima Y.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 65 ページ: 417-427
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYC rearrangements are useful for predicting outcomes following rituximab and chemotherapy: multi-center analysis of Japanese patients with diffuse large B-cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima M, Nishikii H, Takizawa J, Aoki S, Noguchi M, Chiba S, Ando K, and Nakamura N.
  • 雑誌名: Leuk. Lymphoma 巻: 54 ページ: 2149-2154
  • 査読あり