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2012 年度 実績報告書

リンパ腫形成パスウェイにおける新規協調遺伝子の機能的探索と分子標的としての意義

研究課題

研究課題/領域番号 24390249
研究種目

基盤研究(B)

研究機関愛知県がんセンター(研究所)

研究代表者

瀬戸 加大  愛知県がんセンター(研究所), 遺伝子医療研究部, 部長 (80154665)

研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2015-03-31
キーワード悪性リンパ腫 / ゲノム異常 / 染色体転座
研究概要

本研究の目的は(1)染色体転座関連遺伝子を用いた腫瘍化機能を調べる安定な系を確立すること、(2)染色体転座関連遺伝子と協調して腫瘍化に働く新たな遺伝子の探索並びにその分子機構を解明すること、(3)責任遺伝子の治療の分子標的としての意義を評価、検討することである。これまでにフィーダーと増殖因子を用いてプロB細胞に複数の転座関連遺伝子(Bcl2、Myc、Ccnd1)を導入することに成功し、増殖因子非依存性の細胞増殖が得られることを報告したが、蛍光色素をマーカーに複数の遺伝子を導入し、いろいろな遺伝子の組み合わせが導入された細胞分画を同定することが可能となり、かつ、機能的にも3つの組み合わせ(Bcl2、Myc、Ccnd1)は、増殖能のみならず、マウス個体を約30-50日で死に至らしめることを確認した。本方法は短期間に遺伝子導入細胞を確認し、選択することができ、その細胞動態を見る上できわめて有用な方法である。特に、マウス個体内での細胞動態の把握には有用であり、どの組み合わせの遺伝子導入群が変化していくのかを追跡できるため、各遺伝子の組み合わせの造腫瘍能を見る上で大変有用な系である。多くの悪性リンパ腫は分化したB細胞の腫瘍であるので、正常末梢B細胞を用いて、腫瘍化を検討する実験系の確立も試みた。具体的にはマウス脾臓細胞よりB220陽性細胞を精製し、フィーダー細胞としてNIH3/CD40L/Baff3細胞上にてIL4存在下で4日間培養しさらにIL21存在下で2日間培養することで胚中心B細胞(iGCB)を産生することができる。この培養の間に、Myc、Bcl2を導入し、マウスに導入するとGCB型表現系を持つ大細胞型末梢性B細胞リンパ腫(DLBCL)を形成することができた。同様に、マウス胎児肝細胞からT細胞を誘導する系も同様にMyc、Bcl2、Ccnd1遺伝子を導入することでCD4+の末梢性T細胞リンパ腫を作成することができた。今回確立できた系は、試験管内で遺伝子導入し正常細胞を腫瘍化することができた点で大きな意義がある。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

正常細胞に複数遺伝子を導入し腫瘍化に成功している。しかも、B細胞系のみならず、丁細胞系においても腫瘍化に成功しているので、実験系の確立としては当初の計画以上に進展している。強調する遺伝子の探索としては、まず、多くのゲノムシークエンスの結果から明らかになった遺伝子を対象に導入することを試みている。これらの主要な遺伝子の発現ベクターについてはほぼ作成し終えており、順次検討しつつあるので、順当に進んでいると評価している。

今後の研究の推進方策

これまで、代表的な遺伝子の組み合わせで腫瘍化することに成功しているので、今後は遺伝子の組み合わせによる腫瘍化能を確認していくことに主眼を置く。まず、Myc遺伝子を中心に協調遺伝子による腫瘍可能を検討していく。

次年度の研究費の使用計画

いろいろな遺伝子の組み合わせで腫瘍化した腫瘍の遺伝子発現解析を行うことにより、どのようなパスウェイが機能しているか等について検討する。また、lin vivoにおける腫瘍化能を検討する実験系がin vitroよりも直接的な指標になるので、それを主眼とする。直接経費次年度使用額が生じたのは、年度末に購入した請求書が4月に届いたためであり、次年度の研究計画に大きな変化はない。

  • 研究成果

    (27件)

すべて 2013 2012

すべて 雑誌論文 (15件) (うち査読あり 15件) 学会発表 (12件)

  • [雑誌論文] Cyclin D1-negative mantle cell lymphoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Seto M.
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 121 ページ: 1249-1250

    • DOI

      10.1182/blood-2013-01-475954.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TEL0ETV6)・AML1(RUNxl) Initiates Self-renewing Fetal Pro-B Cells in Association with a Transcriptional Program Shared with Embryonic Stem Cells in Mice2013

    • 著者名/発表者名
      Tsuzuki S
    • 雑誌名

      Stem Cells

      巻: 31 ページ: 236-247

    • DOI

      10.1002/stem.1277.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Array CGH Reveals Clonal Evolution of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma.2013

    • 著者名/発表者名
      Umino A
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 973 ページ: 189-196

    • DOI

      10.1007/978-1-62703-281-0_12.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genomic profilng of oral squamous cell carcinoma by array-based comparative genomic hybridization.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshioka S
    • 雑誌名

      PLoS One.

      巻: 8 ページ: e56165

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0056165.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Behavior of Bone Marrow-Derived Cells Following in Vivo Transplantation : Differentiation into Stromal Cells with Roles in Organ Maintenance2013

    • 著者名/発表者名
      Taguchi O
    • 雑誌名

      Am J Pathol.

      巻: 182 ページ: 1255-1262

    • DOI

      10.1016/j.ajpath.2012.12.034.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comprehensive gene expression profiles of NK cell neoplasms identify vorinostat as an effective drug candidate.2013

    • 著者名/発表者名
      Karube K
    • 雑誌名

      Cancer Letter

      巻: 333 ページ: 47-55

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2012.12.022

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Primary peripheral T-cell lymphoma, not otherwise: specified of the thyroid with autoimmune thyroiditis.2013

    • 著者名/発表者名
      Yoshida N
    • 雑誌名

      Br J Haemotol.

      巻: 161 ページ: 241-223

    • DOI

      doi:10.1111/bjh.12255.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Genomic profiling of renal cell carcinoma in patients with end-stage renal disease.2012

    • 著者名/発表者名
      Inoue T,
    • 雑誌名

      Cancer Sci.

      巻: 103 ページ: 569-576

    • DOI

      10.1111/j.1349-7006.2011.02176.x.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Expansion of functionally defined mouse hematopoietic stem/progenitor cells by a short isoform of RUNX1/AML1.2012

    • 著者名/発表者名
      Tsuzuki S,
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 119 ページ: 727-735

    • DOI

      10.1182/blood-2011-06-362277.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical value of flow cytometric immunophenotypic analysis for minimal residual disease detection in autologous stem-cell products pf follicular and mantle cell lymphomas2012

    • 著者名/発表者名
      Kato H
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 26 ページ: 166-169

    • DOI

      10.1038/leu.2011.183.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inverse association between soy intake and non-Hodgkin lymphoma riskamong women: a case-control study in Japan.2012

    • 著者名/発表者名
      Chihara D
    • 雑誌名

      Ann Oncol.

      巻: 23 ページ: 1061-1066

    • DOI

      10.1093/annonc/mdr320

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Mutation analysis of NF-kB signal pathway-related genes in ocular MALT lymphoma.2012

    • 著者名/発表者名
      Liu F
    • 雑誌名

      Int J Clin Exp

      巻: 5 ページ: 436-441

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clonal heterogeneity of mantle cell lymphoma revealed by array comparative genomic hybridization.2012

    • 著者名/発表者名
      Liu F
    • 雑誌名

      Eur J Haematol.

      巻: 90 ページ: 51-58

    • DOI

      10.1111/ejh.12030.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Identification of multiple subclones in peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified with genomic aberrations.2012

    • 著者名/発表者名
      Yoshida N
    • 雑誌名

      Cancer Medicine

      巻: 1 ページ: 289-294

    • DOI

      10.1002/cam4.34.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lineage'specific growth inhibition of NK cell lines by F0X03 1n association with Akt activation status.2012

    • 著者名/発表者名
      Karube K
    • 雑誌名

      Exp Hematol

      巻: 40 ページ: 1005-1015

    • DOI

      10.1016/j.exphem.2012.08.005

    • 査読あり
  • [学会発表] New mouse models of B-cell lymphoma using in vitro retroviral transdu2013

    • 著者名/発表者名
      Kotaro Arita
    • 学会等名
      第9回日本癌学会・AACR合同会議
    • 発表場所
      ラハイナ(米国)
    • 年月日
      2013-02-22
  • [学会発表] Identification of Multiple Subclones in Peripheral T-CeU Lymphoma, Not Otherwise Specified with Genomic Aberrations., 2012,[口演]2012

    • 著者名/発表者名
      Noriaki Yoshida
    • 学会等名
      第54回米国血液学会総会
    • 発表場所
      アトランタ(米国)
    • 年月日
      2012-12-10
  • [学会発表] Molecular characterization of T/NK cell malignancie.2012

    • 著者名/発表者名
      瀬戸加大
    • 学会等名
      第74回日本血液学会総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2012-10-20
  • [学会発表] Expansion of mouse hematpoietic stem/progenitor cells by a short isoform of RUNX1/AML1.2012

    • 著者名/発表者名
      都築忍
    • 学会等名
      第74回日本血液学会総会
    • 発表場所
      国立京都国際会館(京都)
    • 年月日
      2012-10-19
  • [学会発表] 悪性リンパ腫の臨床病理および分子病態の解析2012

    • 著者名/発表者名
      加留部謙之輔
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 年月日
      2012-09-21
  • [学会発表] ゲノム異常陽性の末梢性T細胞性リンパ腫、非特異型におけるサブクローの存在2012

    • 著者名/発表者名
      吉田稚明
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 年月日
      2012-09-20
  • [学会発表] マントル細胞リンパ腫のマウスモデルの作製2012

    • 著者名/発表者名
      岸本渉
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 年月日
      2012-09-19
  • [学会発表] NK細胞性腫瘍に特異的ながん抑制遺伝子であるF0X032012

    • 著者名/発表者名
      加留部謙之輔
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 年月日
      2012-09-19
  • [学会発表] CM'T.・BCにおけるAML1/RUNX1変異とBCR-ABLの協調作用2012

    • 著者名/発表者名
      都築忍
    • 学会等名
      第71回日本癌学会学術総会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(札幌)
    • 年月日
      2012-09-19
  • [学会発表] NK細胞性腫瘍の機能特異的がん抑制遺伝子としてのF0X032012

    • 著者名/発表者名
      瀬戸加大
    • 学会等名
      第16回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • 発表場所
      西日本総合展示場(北九州市)
    • 年月日
      2012-06-29
  • [学会発表] ゲノム異常陽性PTCL, NOSにおけるサブクローンの存在2012

    • 著者名/発表者名
      吉田稚明
    • 学会等名
      第52回日本リンパ網内系学会総会
    • 発表場所
      福島ビューホテル(福島)
    • 年月日
      2012-06-15
  • [学会発表] Genomic alterations in malignant lymphoma and its implication in cancer treatment.2012

    • 著者名/発表者名
      Masao Seto
    • 学会等名
      The 38th Annual Meeting of Korean Cancer Association
    • 発表場所
      Korea (COE Seoul)
    • 年月日
      2012-06-13

URL: 

公開日: 2014-07-16  

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