リンパ腫形成パスウェイにおける新規協調遺伝子の機能的探索と分子標的としての意義

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390249
• 研究機関: 久留米大学
• 研究代表者: 瀬戸 加大 久留米大学, 医学部, 客員教授 (80154665)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: リンパ腫 / 染色体転座 / 転座関連遺伝子 / シグナルトランスダクション / MYC、BCL2 、CCND1 / 腫瘍化機構 / リンパ腫モデル / 分子標的

研究実績の概要

リンパ造血器腫瘍ではゲノム異常、遺伝子変異が多数報告されてきたが、各病型について、染色対転座以外のゲノム異常の頻度は低く多様である。現在、これらのゲノム異常が見出されても真に意味のある異常であるかを簡便に評価する系はなく、それらがどのように腫瘍化に関わるかについてはトランスジェニックやノックアウトマウス以外にはよい方法は確立されていない。本研究は、マウス正常成熟B細胞にレトロウイルスベクターを用いて複数の遺伝子導入を行い、腫瘍化パスウェイを評価する系を確立し、真に腫瘍化に関与するゲノム異常を機能的に単離、解析することを目的とした。その方法として、正常B細胞を試験管内で遺伝子導入し、腫瘍化することを試みた。Feeder、サイトカインの存在下にて、マウス正常成熟B細胞に染色体転座関連遺伝子であるBCL2、MYC、CCND1遺伝子を導入することで、試験管内においてマウス正常成熟B細胞を腫瘍化することに成功した。この実験系を用いて、全ゲノムシークェンス法などにより見いたされている候補遺伝子を対象に複数の遺伝子の協調的作用を明らかにした。具体的には、論文報告のあったMyc, CCND3T283A, E47V557Eの3遺伝子だけでは腫瘍化できなかったが、さらにAkt, TCL1Aを用いることによって、短期間に遺伝子導入細胞を移植したマウスを腫瘍死させることができたので、これらの遺伝子群は協調的に腫瘍化機能を持っていることが証明できた。また、同時に、正常マウス成熟B細胞に複数遺伝子を導入してin vivoでも腫瘍化能を検討したところ、これまで指摘されていたTCL1A遺伝子やMEF2A遺伝子を腫瘍化に関与する機能的な遺伝子として見いだすことができた。今後は、これらの系を用いて分子標的を見いだすためのスクリーニングに利用したい。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recent advances in the treatment of adult t-cell leukemia- lymphomas. (2015)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya A, Choi I, Chihara D, Seto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 344-351
  • DOI: 10.1111/cas.12617.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of Epstein-Barr virus-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly reveals alterations of characteristic oncogenetic pathways. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Karube K, Yamamoto K, Takizawa J, Tsuzuki S, Yatabe Y, Kanda T, Katayama M, Ozawa Y, Ishitsuka K, Okamoto M, Kinoshita T, Ohshima K, Nakamura S, Morishima Y, Seto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 537-544
  • DOI: 10.1111/cas.12389.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clonal heterogeneity of lymphoid malignancies correlates with poor prognosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suguro M, Yoshida N, Umino A, Kato H, Tagawa H, Nakagawa M, Fukuhara N, Karnan S, Takeuchi I, Hocking TD, Arita K, Karube K, Tsuzuki S, Nakamura S, Kinoshita T, Seto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 897-904
  • DOI: 10.1111/cas.12442.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Array-comparative genomic hybridization profiling of immunohistochemical subgroups of diffuse large B-cell lymphoma shows distinct genomic alterations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Guo Y, Takeuchi I, Karnan S, Miyata T, Ohshima K, Seto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 ページ: 481-489
  • DOI: 10.1111/cas.12378.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synergy of Myc, cell cycle regulators and the Akt pathway in the development of aggressive B-cell lymphoma in a mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita K, Tsuzuki S, Ohshima K, Sugiyama T, Seto M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28 ページ: 2270-2272
  • DOI: 10.1038/leu.2014.224.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular Characterization of Chronic-type Adult T-cell Leukemia/Lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Karube K, Utsunomiya A, Tsukasaki K, Imaizumi Y, Taira N, Uike N, Umino A, Arita K, Suguro M, Tsuzuki S, Kinoshita T, Ohshima K, Seto M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 ページ: 6129-6138
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-14-0643.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Synergy of Myc, cell cycle regulators and the Akt pathway in a mouse model of B-cell lymphoma． (2014)
  • 著者名/発表者名: 在田幸太郎, 都築忍, 大島孝一, 杉山敏郎, 瀬戸加大.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市）
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] Myc、細胞周期関連遺伝子、Aktパスウェイの協調によるマウスリンパ腫モデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 都築忍, 在田幸太郎, 大島孝一, 杉山敏郎, 瀬戸加大.
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市）
  • 年月日: 2014-09-27
• [学会発表] Synergy of Myc, cell cycle regulators and the Akt pathway in a mouse model of B-cell lymphoma． (2014)
  • 著者名/発表者名: Arita K, Tsuzuki S, Ohshima K, Sugiyama T, Seto M.
  • 学会等名: 2014年米国血液学会リンパ腫生物学会議
  • 発表場所: コロラドスプリングス(米国）
  • 年月日: 2014-08-12
• [学会発表] レトロウイルスによる正常B細胞への遺伝子導入を用いた成熟B細胞腫瘍マウスモデル (2014)
  • 著者名/発表者名: 在田幸太郎, 都築忍, 大島孝一, 杉山敏郎, 瀬戸加大.
  • 学会等名: 第24回日本サイトメトリー学会学術総会
  • 発表場所: 関西医科大学(枚方市）
  • 年月日: 2014-06-28