肺感染症における新規自然免疫受容体の役割の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390256
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 原 博満 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (20392079)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 結核 / インフルエンザ / CARD9 / 自然免疫 / 骨髄系ITAM受容体

研究実績の概要

1.結核認識受容体の解析：結核菌が合成しうる代表的な細胞壁ミコール酸含有脂質について、IgRMB1およびMincleの反応性を比較した結果、IgRMB1は遊離ミコール酸（Free MA）の受容体であることに加え、グリセロールモノミコール酸（GroMM）を認識する主要な受容体であることを見出した。一方、IgRMB1はトレハロースジミコール酸（TDM）やグルコースモノミコール酸（GMM）などのミコール酸糖脂質には反応性が極めて弱く、これらの糖脂質はMincleによって主に認識されることがわかった。また、Mincleを介したマクロファージ活性化がTNFとMCP-1両方の遺伝子発現を誘導するのに対し、IgRMB1を介した活性化はMCP-1の遺伝子発現は誘導するもののTNF産生は誘導しないこと、Mincleを介したTNF産生はCARD9に依存するが、MincleおよびIgRMB1を介したMCP-1産生はCARD9に依存しないことも明らかとなった。また、IgRMB1またはDAP12を欠損するマクロファージではMIncle活性化を介したTNF産生が増強することから、IgRMB1はMincleを介した応答を負に制御することが考えられた。この結果からIgRMB1が結核菌の免疫回避に関わることが推測された。

2.インフルエンザ認識受容体の解析：IgRF1がHAの糖鎖を介したインフルエンザウイルスに直接結合することを明らかにした。IgRF1欠損pDCはインフルエンザ接触後の炎症性サイトカイン産生がWTに比べて減少する一方で、Type-I IFN産生に関しては低下は見られなかった。同様のサイトカイン産生の選択的な低下がCARD9欠損pDCもおいても観察された。したがって、IgRF1を介した炎症性サイトカイン産生がインフルエンザ肺炎の増悪に関与していると推測された。

現在までの達成度 (段落)

26年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

26年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

26年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Clustering of CARMA1 through SH3-GUK domain interactions is required for its activation of NF-κB signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara H, Yokosuka T, Hirakawa H, Ishihara C, Yasukawa S, Yamazaki M, Koseki H, Yoshida H and Saito
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 ページ: 5555
  • DOI: 10.1038/ncomms6555
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-O-sulfo-β-d-galactose moiety of endogenous sulfoglycolipids is a potential ligand for immunoglobulin-like receptor LMIR5 (2015)
  • 著者名/発表者名: Phongsisay V, Iizasa E, Hara H, Yamasaki S
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 63 ページ: 595
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2014.07.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defect of CARD9 leads to impaired accumulation of IFN-γ-producing memory-phenotype T cells in lungs and increased susceptibility to pulmonary infection with Cryptococcus neoformans. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto H, Nakamura Y, Sato K, Takahashi Y, Nomura T, Miyasaka T, Ishii K, Hara H, Yamamoto N, Kanno E, Iwakura Y, and Kawakami K
  • 雑誌名: Infection and Immunity 巻: 82 ページ: 82
  • DOI: 10.1128/IAI.01089-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] An ITAM-Syk-CARD9 signaling axis triggers contact hypersensitivity by stimulating IL-1 production in dendritic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa S, Miyazaki Y, Yoshii C, Nakaya M, Ozaki N, Toda S, Kuroda E, Ishibashi K-I, Yasuda T, Natsuaki Y, Mi-ichi F, Iizasa EI, Nakahara T, Yamazaki M, Kabashima K, Iwakura Y, Takai T, Saito T, Kurosaki T, Malissen B, Ohno N, Furue M, Yoshida H, and Hara H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 5 ページ: 3755
  • DOI: 10.1038/ncomms4755
  • 査読あり
• [雑誌論文] LMIR5 extracellular domain activates myeloid cells through Toll-like receptor 4. (2014)
  • 著者名/発表者名: Phongsisay V, Iizasa E, Hara H, Yamasaki S
  • 雑誌名: Molecular Immunology 巻: 62 ページ: 169
  • DOI: 10.1016/j.molimm.2014.06.012
  • 査読あり
• [学会発表] 自然免疫による結核菌ミコール酸脂質の認識 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原博満、飯笹英一、久保田未央、植松崇之、清原秀泰、山崎晶、松崎吾朗、吉田裕樹
  • 学会等名: 第88回日本細菌学会総会ワークショップ「PAMPs受容体研究の最前線」
  • 発表場所: 岐阜市 長良川国際会議場
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 骨髄系ITAM受容体を介した免疫応答の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原博満
  • 学会等名: 第60回日本臨床検査医学会 九州地方会（第26回日本臨床化学会 九州支部総会合同開催）
  • 発表場所: 鹿児島市 鹿児島大学鶴陵会館
  • 年月日: 2015-03-07
  • 招待講演
• [学会発表] Innate recognition of mycolic acid-containing lipids in mycobacteria (2014)
  • 著者名/発表者名: Iizasa Ei’ichi, UEMATSU Takayk, KUBOTA Mio, KIYOHARA Hideyasu, CHUMA Yasushi, MATSUZAKI Goro, YAMASAKI Sho, YOSHIDA Hiroki, HARA Hiromitsu
  • 学会等名: The 43rd annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 京都市 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Activation of innate immunity mediated by the IgSFR2/CARD9 pathway is involved in severe influenza pneumonia (2014)
  • 著者名/発表者名: UEMATSU Takayuki, IIZASA Ei-ichi, KOBAYASHI Noritada, Yoshida Hiroki, HARA Hiromitsu
  • 学会等名: The 43rd annual meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 結核菌細胞壁のミコール酸含有脂質を認識する新規自然免疫受容体 (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 植松崇之, 久保田未央, 清原秀泰, 中馬康志, 松崎吾朗, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第67回日本細菌学会西日本支部会
  • 発表場所: 鹿児島市 城山観光ホテル
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] インフルエンザウイルス感染における ITAM 関連受容体-CARD9シグナルを介した新規自然免疫活性化経路の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 植松崇之, 飯笹英一, 小林憲忠, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第51回日本ウイルス学会九州支部総会
  • 発表場所: 鹿児島市 城山観光ホテル
  • 年月日: 2014-09-05 – 2014-09-06
• [学会発表] IgSFR2は結核菌細胞壁のミコール酸含有脂質を認識する自然免疫受容体である (2014)
  • 著者名/発表者名: 飯笹英一, 植松崇之, 杉田昌彦, 山崎晶, 吉田裕樹, 原博満
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 札幌市 北海道大学医学部学友会館
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20