急性脳症の包括的遺伝子解析を通じた多様性と共通性の解明

2013 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 24390258
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 水口 雅 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20209753)
• 研究分担者: 高梨 潤一 東邦大学, 医学部, その他 (00302555) ; 齋藤 真木子 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20225733)
• 研究期間 (年度): 2012-04-01 – 2015-03-31
• キーワード: 急性脳症 / 急性壊死性脳症 / けいれん重積型急性脳症 / HLA / サイトカイン / 遺伝子解析

研究概要

1. けいれん重積型急性脳症(AESD)は日本人に多く見られる症候群で、熱性けいれん(FS)との関係（重症型か？別の病態か？）が問題となっている。平成25年度はAESD88例、FS80例、正常対照100例を対象としてサイトカイン関連遺伝子解析を行い、多型の頻度を群間で比較した。その結果IL1B(interleukin-1beta)遺伝子-511C/T多型とIL1RA(interleukin-1 receptor antagonist)遺伝子のVNTR(variable number tandem repeat)に関してAESDと対照の間で有意差を認めた。後者についてはFSと対照の間で差がなかった。現在、他の遺伝子多型について解析を続けるとともに、上記の多型に関する機能解析を行っている。
2. 急性壊死性脳症(ANE)は全身のサイトカインストームにともなう脳傷害であり、自然免疫系の異常が病態として推定されている。また欧米の家族性再発性ANEではRANBP2が原因遺伝子として同定されている。平成25年度はANE32例についてRANBP2遺伝子解析（変異の有無）、HLAタイピング（クラスI, II)、サイトカイン関連遺伝子解析（多型の頻度）を行った。その結果RANBP2遺伝子変異は１例も見いだされなかった。HLA-DQ,HLA-DRの特定の型でANE発症リスクが有意に高いことが判明した。またIL6(interleukin-6)とIL10(interleukin-10)の遺伝子多型が発症と相関することも判明した。現在、これらの多型を持つリンパ球のサイトカイン産生について機能解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ANE、AESDの両方について、発症の遺伝的背景として重要な因子（遺伝的多型）を見いだすことができた。機能解析もANEについてpreliminaryではあるが有望な結果が得られた。

今後の研究の推進方策

ANE、AESDの両方について、候補遺伝子アプローチが当初の予想以上の成果をあげ、発症リスクの大きい（オッズ比の高い）遺伝子多型が次々と見つかった。このため、当初予定していたゲノムワイド解析の意義が相対的に減少したので、平成26年度はゲノムワイド解析を延期し、既に見いだした遺伝子多型の機能解析を集中的に進める。

次年度の研究費の使用計画

ANE、AESDの両方について、候補遺伝子アプローチが当初の予想以上の成果をあげ、発症リスクの大きい（オッズ比の高い）遺伝子多型が次々と見つかった。このため、当初予定していたゲノムワイド解析の意義が相対的に減少したので、平成26年度はゲノムワイド解析を延期し、既に見いだした遺伝子多型の機能解析を集中的に進める。
上記の計画変更（ゲノムワイド解析を延期し、機能解析を主に行う）にともない、当該助成金が生じた。平成26年度以降にこれを使用することにより、サイトカイン産生などを広く深く解明する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical and radiologic features of encephalopathy during 2011 E coli O111 outbreak in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takanashi JI, Taneichi H, Misaki T, Yahata Y, Okumura A, Ishida YI, Miyawaki T, Okabe N, Sata T, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 ページ: 564-572
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000120
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of recurrent acute encephalopathy with febrile convulsive status epilepticus with carnitine palmitoyltransferase II variation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai E, Yamanaka G, Kawashima H, Morishima Y, Ishida Y, Oana S, Miyajima T, Shinohara M, Saitoh M, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Neuropediatrics 巻: 44 ページ: 218-221
  • DOI: 10.1055/s-0032-1333439
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADORA2A polymorphism predisposes children to encephalopathy with febrile status epilepticus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinohara M, Saitoh M, Nishizawa D, Ikeda K, Hirose S, Takanashi JI, Takita J, Kikuchi K, Kubota M, Yamanaka G, Shiihara T, Kumakura A, Kikuchi M, Toyoshima M, Goto T, Yamanouchi H, Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 80 ページ: 1571-1576
  • DOI: 10.1212/WNL.0b013e31828f18d8
  • 査読あり
• [雑誌論文] 急性脳症―発症の遺伝的背景― (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 雑誌名: Neuroinfection 巻: 18 ページ: 54-59
• [雑誌論文] Influenza encephalopathy and related neuropsychiatric syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi M.
  • 雑誌名: Influenza and Other Respiratory Viruses 巻: 7 ページ: S67-71
  • DOI: 10.1111/irv.12177
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic backgrounds in Japanese patients with acute necrotiaing encephalopathy.―HLA typing and cytokine gene polymorphisms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Saitoh M, Kubota M, Takanashi J, Toyoshima M, Miyzmoto A, Okumura A, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 7th IGAKUKEN International Symposium on Fever, Inflammation, and Epilepsy
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都）
  • 年月日: 20140221-20140221
• [学会発表] Gene polymorphisms and mutations predispose children to encephalopathy with febrile status epilepticus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saitoh M, Mizuguchi M.
  • 学会等名: 7th IGAKUKEN International Symposium on Fever, Inflammation, and Epilepsy
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所（東京都）
  • 年月日: 20140221-20140221
  • 招待講演
• [学会発表] インフルエンザと急性脳症. (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 学会等名: 第283回新潟市小児科医会集談会
  • 発表場所: 万代シルバーホテル（新潟県）
  • 年月日: 20131109-20131109
  • 招待講演
• [学会発表] Genetics of early onset epilepsy with encephalopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mizuguchi, M.
  • 学会等名: 12th Asian and Oceanian Congress of Child Neurology
  • 発表場所: King Faisal Conference Hall, Riyadh（サウジアラビア）
  • 年月日: 20130914-20130918
  • 招待講演
• [学会発表] 二相性けいれんと遅発性拡散低下を呈する急性脳症(AESD)の予後予測に関する検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 多田弘子, 高梨潤一, 山形崇倫, 奥野英夫, 久保田雅也, 河野剛, 椎原隆, 浜野晋一郎, 廣瀬伸一, 水口雅
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] けいれん重積型急性脳症と熱性けいれんの遺伝的素因の比較―サイトカイン遺伝子多型解析―. (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 星野愛, 久保田雅也, 菊池健二郎, 山中岳, 廣瀬伸一, 水口雅
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] RSウイルス関連脳症の２例：発症機序についての考察. (2013)
  • 著者名/発表者名: 座波清誉, 松本浩, 中村康子, 齋藤真木子, 水口雅
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] 急性脳症の包括的遺伝子解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県）
  • 年月日: 20130530-20130601
  • 招待講演
• [学会発表] RANBP2, CPT－II遺伝子変異を認めなかった急性脳症の兄弟例. (2013)
  • 著者名/発表者名: 西村尚子, 樋口嘉久, 井口牧子, 木村暢佑, 野崎章仁, 熊田知浩, 藤井達哉, 星野愛, 齋藤真木子,水口雅
  • 学会等名: 第55回日本小児神経学会学術集会
  • 発表場所: iichiko総合文化センター（大分県）
  • 年月日: 20130530-20130601
• [学会発表] 腸管出血性大腸菌(EHEC)O111関連急性脳症の頭部画像所見の検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 高梨潤一, 水口雅, 奥村彰久, 種市尋宙, 田中朋美
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
  • 年月日: 20130419-20130421
• [学会発表] けいれん重積型急性脳症の遺伝的素因. (2013)
  • 著者名/発表者名: 齋藤真木子, 篠原麻由, 高梨潤一, 菊池健二郎, 久保田雅也, 山中岳, 水口雅
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
  • 年月日: 20130419-20130421
• [学会発表] 病原体及び症候群分類に基づいた急性脳症の全国実態調査. (2013)
  • 著者名/発表者名: 星野愛, 齋藤真木子, 水口雅
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県）
  • 年月日: 20130419-20130421
• [図書] 新領域別症候群シリーズ, No. 25, 感染症症候群（第２版）―症候群から感染性単一疾患までを含めて― (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 760(148-152)
  • 出版者: 日本臨牀社
• [図書] 新領域別症候群シリーズ, No. 26, 神経症候群（第２版）―その他の神経疾患を含めて― (2013)
  • 著者名/発表者名: 水口雅
  • 総ページ数: 924(774-778)
  • 出版者: 日本臨牀社
• [備考] 東京大学発達医科学教室HP
  • URL: http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/