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2014 年度 実績報告書

急性脳症の包括的遺伝子解析を通じた多様性と共通性の解明

研究課題

研究課題/領域番号 24390258
研究機関東京大学

研究代表者

水口 雅  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20209753)

研究分担者 高梨 潤一  東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (00302555)
齋藤 真木子  東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20225733)
研究期間 (年度) 2012-04-01 – 2016-03-31
キーワード急性脳症 / 急性壊死性脳症 / HHE症候群 / 遺伝子解析 / 遺伝子多型 / サイトカイン / イオンチャネル
研究実績の概要

1.日本人急性壊死性脳症(ANE)32症例のゲノムDNAを対象として、サイトカイン関連遺伝子多型の頻度を調べ、対照(日本人の健康成人)との間で比較した。その結果、IL-6とIL-10遺伝子の特定の多型が患者群で有意に高頻度であることが判明した。次にこれらの遺伝子多型の機能解析として、リンパ芽球をホルボールエステルで刺激した際のサイトカイン産生能をリスク遺伝子型と野生型との間で比較した。その結果、IL-10のリスク遺伝子型を有するリンパ芽球ではIL-10産生量が有意に少ないことが示された。これによりANEの発症にはサイトカイン産生のアンバランスを生じやすい遺伝的素因が関与することが明らかとなった。
2. 日本では孤発性、非再発性のANEが大多数であるが、欧米では家族性、再発性のANE亜型(ANE1)が多く見られる。ANE1の原因遺伝子として近年、RANBP2が同定された。今年度の研究で、日本人ANE32症例を対象としてRANBP2遺伝子解析を施行した。全エクソンを解析した結果、1症例のみではあるが、エクソン20に欠失を認めた。日本人ANEのごく少数がRANBP2遺伝子変異に起因する可能性が示された。
3. 小児で片側けいれんに引き続き片麻痺を生じる病態はHHE症候群と総称される。HHE症例の多くは感染症を契機に発症し、けいれん重積型急性脳症(AESD)の一部を構成する。今年度はHHE/AESDの14症例を対象として、既知のAESD関連遺伝子について解析した。その結果、CPT2、ADORA2A、IL1Bなどの遺伝子多型頻度についてHHEと対照の間に有意差があり、SCN1A、SCN2A遺伝子変異が数%に見られるなど、全体としてHHEはAESDと同様の傾向を示した。これにより、臨床的のみならず遺伝学的にもHHEとAESDの関連性が強いことが判明した

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

MERSについては、DNA検体数の不足によりゲノムワイド解析が行えなかった。
AESDについては、検体数はじゅうぶん集められたが、候補遺伝子解析で多くの成果が得られたので、本研究期間中にはゲノムワイド解析に敢えて移行しなかった。

今後の研究の推進方策

本研究期間中にANEやAESD発症の遺伝的リスクとして同定された多くの遺伝子多型について、機能解析をさらに進める。
HHE症候群についてはAESDにオーバーラップする群としない群に分けて、来年度からエクソーム解析を開始し、それぞれの群における遺伝的リスクを解明する。

次年度使用額が生じた理由

ANEとAESDに関連する遺伝子の機能解析が一部、次年度に持ち越された。
またHHE症候群の解析を次年度早々から開始することとなった。

次年度使用額の使用計画

ANEやAESD関連遺伝子の機能解析、およびHHE症候群に関するエクソーム解析で使用する試薬、器具の購入に充てる。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2015 2014 その他

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件) 学会発表 (7件) (うち招待講演 1件) 図書 (3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] An unusual autopsy case of cytokine storm-derived influenza-associated encephalopathy without typical histopathological findings: autopsy case report.2015

    • 著者名/発表者名
      Nara A, Nagai H, Yamaguchi R, Yoshida KI, Iwase H, Mizuguchi M.
    • 雑誌名

      American Journal of Forensic Medicine and Pathology

      巻: 36 ページ: 3-5

    • DOI

      doi: 10.1097/PAF.0000000000000129.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] A severity score for acute necrotizing encephalopathy.2015

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto H, Okumura A, Natsume J, Kojima S, Mizuguchi M.
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 37 ページ: 322-327

    • DOI

      doi: 10.1016/j.braindev.2014.05.007.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinical and genetic features of acute encephalopathy in children taking theophylline.2015

    • 著者名/発表者名
      5.Saitoh M, Shinohara M, Ishii A, Ihara Y, Hirose S, Shiomi M, Kawawaki H, Kubota M, Yamagata T, Miyamoto A, Yamanaka G, Amemiya K, Kikuchi K, Kamei A, Akasaka M, Anzai Y, Mizuguchi M.
    • 雑誌名

      Brain and Development

      巻: 37 ページ: 463-470

    • DOI

      doi: 10.1016/j.braindev.2014.07.010.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Clinically mild encephalitis with a reversible splenial lesion (MERS) after mumps vaccination.2015

    • 著者名/発表者名
      Takanashi JI, Shiihara T, Hasegawa T, Takayanagi M, Hara M, Okumura A, Mizuguchi M.
    • 雑誌名

      Journal of the Neurological Sciences

      巻: 349 ページ: 226-228

    • DOI

      doi: 10.1016/j.jns.2014.12.019.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Acute encephalopathy with callosal, subcortical and thalamic lesions.2015

    • 著者名/発表者名
      Nakano Y, Monden Y, Mizuguchi M, Nagashima M, Koike Y, Gunji Y, Takahashi N, Sugie H, Momoi, M.Y.
    • 雑誌名

      Neurology Asia

      巻: 20 ページ: 85-89

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 回復期に眼球上転・口部ジスキネジアが遷延したインフルエンザ脳症の1例2014

    • 著者名/発表者名
      森川美佳, 三牧正和, 高橋長久, 内野俊平, 水野葉子, 岩崎博之, 水口雅, 五十嵐隆.
    • 雑誌名

      小児科臨床

      巻: 67 ページ: 995-1000

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 腸管出血性大腸菌O111集団感染における危機対応2014

    • 著者名/発表者名
      種市尋宙,六車崇,太田邦雄,小西道雄,住田亮,奥村彰久,高梨潤一,水口雅,宮脇利男
    • 雑誌名

      日本小児科学会雑誌

      巻: 118 ページ: 1103-1108

    • 査読あり
  • [雑誌論文] インフルエンザ脳症および関連した神経精神症状2014

    • 著者名/発表者名
      水口雅
    • 雑誌名

      小児科臨床

      巻: 67 ページ: 1463-1470

  • [学会発表] CPT2の熱感受性多型を認めた覚醒障害を主体とする急性脳症の1例2015

    • 著者名/発表者名
      安西真衣, 熊谷淳之, 竹中暁, 葛西真理子, 渡邉優, 寺嶋宙, 久保田雅也, 斎藤真木子, 水口雅
    • 学会等名
      第62回日本小児神経学会関東地方会
    • 発表場所
      国立精神・神経医療研究センター(東京都)
    • 年月日
      2015-03-21 – 2015-03-21
  • [学会発表] インフルエンザ罹患後に周期的な過眠を生じ、Klein-Levin症候群と診断した12歳女児2014

    • 著者名/発表者名
      山口有沙, 下田木の実, 佐久間啓, 太田さやか, 水野葉子, 高橋長久, 岩崎博之, 三牧正和, 岡明, 水口雅
    • 学会等名
      第61回日本小児神経学会関東地方会
    • 発表場所
      つくば国際会議場(茨城県)
    • 年月日
      2014-09-20 – 2014-09-20
  • [学会発表] 小児のウイルス感染症と意識障害2014

    • 著者名/発表者名
      水口雅
    • 学会等名
      第55回日本臨床ウイルス学会
    • 発表場所
      ロイトン札幌(北海道)
    • 年月日
      2014-06-14 – 2014-06-15
    • 招待講演
  • [学会発表] けいれん重積型急性脳症におけるナトリウムチャネルSCN1AおよびSCN2A変異解析2014

    • 著者名/発表者名
      齋藤真木子, 石井敦士, 井原由紀子, 星野愛, 寺嶋宙, 久保田雅也, 山中岳, 河島尚志, 菊池健二郎, 雨宮馨,亀井淳,廣瀬伸一,水口雅
    • 学会等名
      第56回日本小児神経学会学術集会
    • 発表場所
      アクトシティ浜松(静岡県)
    • 年月日
      2014-05-29 – 2014-05-31
  • [学会発表] 重度後遺症を伴ったけいれん重積型急性脳症5例の脳症関連遺伝子の解析2014

    • 著者名/発表者名
      山中岳, 竹下美佳, 小穴信吾, 石田悠, 森地振一郎, 宮島佑, 齋藤真木子, 水口雅, 廣瀬伸一, 河島尚志
    • 学会等名
      第56回日本小児神経学会学術集会
    • 発表場所
      アクトシティ浜松(静岡県)
    • 年月日
      2014-05-29 – 2014-05-31
  • [学会発表] 急性壊死性脳症における遺伝的素因―HLAタイピング及びサイトカイン遺伝子多型解析―第2報2014

    • 著者名/発表者名
      星野愛, 齋藤真木子, 久保田雅也, 高梨潤一, 豊島光雄, 宮本晶恵, 奥村彰久, 水口雅
    • 学会等名
      第56回日本小児神経学会学術集会
    • 発表場所
      アクトシティ浜松(静岡県)
    • 年月日
      2014-05-29 – 2014-05-31
  • [学会発表] テオフィリン関連急性脳症における複数の遺伝的素因2014

    • 著者名/発表者名
      齋藤真木子, 塩見正司, 山形崇倫, 亀井淳, 赤坂真奈美, 廣瀬伸一, 水口雅
    • 学会等名
      第117回日本小児科学会学術集会
    • 発表場所
      名古屋国際会議場(愛知県)
    • 年月日
      2014-04-11 – 2014-04-13
  • [図書] 発達障害 基礎と臨床2014

    • 著者名/発表者名
      水口雅
    • 総ページ数
      260-265
    • 出版者
      日本文化科学社
  • [図書] 溶血性尿毒症症候群の診断・治療ガイドライン2014

    • 著者名/発表者名
      水口雅
    • 総ページ数
      20-24, 50-52
    • 出版者
      東京医学社
  • [図書] 別冊日本臨牀, 新領域別症候群シリーズ, No. 30, 神経症候群(第2版)―その他の神経疾患を含めて―V2014

    • 著者名/発表者名
      水口雅
    • 総ページ数
      795-798, 799-803
    • 出版者
      日本臨牀社
  • [備考] 東京大学発達医科学HP

    • URL

      http://www.development.m.u-tokyo.ac.jp/

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公開日: 2016-06-01  

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